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人源化小鼠在血友病基因治疗研究中的应用
本文围绕F8、F9基因相关血友病，介绍致病机制、基因治疗研究，以及HUGO-GT基因人源化模型和点突变疾病模型的应用思路。
由FⅧ（F8）、FⅨ（F9）基因突变引起的血友病疾病患者终身伴有自发性或外伤后长时间出血不止的倾向，连日常的轻微碰撞都有可能引发出血而危及生命，因此也被称之为“玻璃人”。如何攻克血友病、拓展其研究深度是许多人关心的问题。
一、血友病A与血友病B：F8、F9基因与致病机制
血友病A（FA）和血友病B（FB）是由于FⅧ和FⅨ基因的突变而引起的血液凝固紊乱的X染色体隐性遗传病，正因为是X染色体隐性疾病，只有当父母双方都携带致病基因时，女孩XX才会发病，而男孩XY因为只有一条X染色体，只要父母双方一方携带致病基因，男孩就有可能致病，故临床上血友病常为男孩发病。
FⅧ和FⅨ凝血因子是人体血液凝固过程中不可或缺的成分，当这些基因受到突变时，人体无法产生足够的凝血因子，从而导致患者在受伤或手术后无法正常止血。
FⅧ基因已报道的突变多达3000种以上，其中错义突变和无义突变约占57.4%，主要在肝脏中表达，遗传异质性高，无突变热点，但F8基因内含子22倒位是重型血友病A主要原因，即FⅧ基因在内含子22处发生断裂和倒位，使FⅧ基因外显子1-22与外显子23-26分离，无法进行正常转录，造成FⅧ因子严重缺乏，导致重型血友病A的发生[1]。FⅨ基因突变数据库中已报道3000多种相关突变，其中点突变（60.8%）占了最大的比例，大片段缺失约占其中的7.5%，无突变热点报道。
二、血友病A和血友病B的基因治疗研究
血友病A（约1/5000）较血友病B发病率高（约1/25000），长期以来血友病A被认为是基因治疗的理想靶点，因为1%-5%的正常血浆FⅧ可以显著改善患者的生活质量，比如最常见的酶替代疗法管线，Spark公司的Spk-9001，把FⅨ变体Padua特异表达在肝脏细胞内来改善凝血功能，达到治本效果。
为了能从根本上治疗血友病，Intellia公司通过CRISPR/Cas9在非人灵长类动物的肝脏中靶向插入FⅨ基因，可产生正常水平或更高水平FⅨ，目前正在IND申请阶段[2]；同时文献中也有许多CRISPR疗法[3-4]。可以看出CRISPR疗法在治疗血友病中有着光明的前景，这也对小鼠模型的基因人源化程度提出了更高的要求。特别是FⅧ和FⅨ基因的致病突变多且异质性强，而文献中现有研究以KO小鼠为主，无法满足基因疗法对临床前动物模型的要求。
三、人源化小鼠在血友病研究中的应用：HUGO-GT模型
针对当前的研究困境，赛业生物启动了「下一代全基因组人源化模型构建计划」HUGO-GTTM（HUGO-GT: Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy），成功构建了血友病相关的全基因组人源化模型：hFⅧ和hFⅨ小鼠，在X染色体上用人FⅧ或人FⅨ基因（全基因组）原位替换鼠源基因，可以实现动物模型与人类疾病致病机理同源性一致。
X染色体基因突变导致的疾病除了血友病，还有MeCP2基因突变导致的雷特综合征、DMD基因导致的杜氏肌营养不良症等，赛业生物可以提供hFⅧ、hFⅨ、FⅪ、hMeCP2、hDMD等HUGO-GT全基因组人源化小鼠，并在该基础上构建热门点突变疾病模型，更适用于遗传性疾病研究和基因治疗药物开发，欢迎拨打400-680-8038与我们联系。
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科研信息检索与方案沟通
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FAQ
本文主要介绍哪类人源化小鼠研究场景？
本文围绕F8、F9基因相关血友病，介绍基因治疗研究背景及HUGO-GT基因人源化模型的应用思路。
哪里可以进一步了解HUGO-GT模型？
可访问HUGO-GT全基因组人源化模型平台，具体模型资料与研究需求可通过服务入口进一步沟通。
参考文献
1. Han JP, Song DW, Lee JH, Lee GS, Yeom SC. Novel Severe Hemophilia A Mouse Model with Factor Ⅷ Intron 22 Inversion. Biology (Basel). 2021 Jul 23;10(8):704. doi: 10.3390/biology10080704. PMID: 34439937; PMCID: PMC8389204.
2. https://www.intelliatx.com/pipeline/
3. Luo S , Li Z , Dai X ,et al.CRISPR/Cas9-Mediated in vivo Genetic Correction in a Mouse Model of Hemophilia A[J].Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2021, 9:672564.DOI:10.3389/fcell.2021.672564.
4. Han J P , Kim M J , Choi B S ,et al.In vivo delivery of CRISPR-Cas9 using lipid nanoparticles enables antithrombin gene editing for sustainable hemophilia A and B therapy[J].Science advances, 2022, 8(3):eabj6901.DOI:10.1126/sciadv.abj6901.
