Nature Microbiology
基于生成式人工智能的新型抗菌肽发现
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该研究提出了一种基于预训练蛋白语言模型的生成式人工智能方法，用于高效挖掘和生成具有广谱抗菌活性的抗菌肽，有效对抗耐药菌株，并在动物模型中验证其安全性与疗效，为下一代抗生素开发提供了新思路。
文献概述
本文《A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria》，发表于Nature Microbiology杂志，回顾并总结了通过科学语言模型进行迁移学习，实现抗菌肽（AMP）的高通量挖掘与生成，并验证其对耐药菌株的抗菌活性及安全性。文章进一步比较了挖掘和生成策略在抗菌活性、细胞毒性及抗药性方面的表现，为新型抗生素开发提供了有效路径。
背景知识
抗菌肽（AMPs）因其广谱抗菌活性、快速杀菌机制及较低耐药性发展风险，成为抗生素耐药危机下具有潜力的候选药物。然而，天然来源的AMP挖掘受限于序列多样性，而生成模型则可能提供更广泛的候选库。本研究基于预训练蛋白语言模型（ProteoGPT）构建多个子模型（AMPSorter、BioToxiPept、AMPGenix），形成高效AMP筛选与生成流程。研究重点包括CRAB（碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌）和MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）等耐药病原体，同时验证模型生成的AMP在体外及体内模型中的表现。研究还分析了AMP作用机制，如细胞膜破坏与去极化，为耐药菌治疗提供新靶点。
研究方法与实验
本研究采用预训练与迁移学习策略，利用UniProtKB/Swiss-Prot数据库中的高质量蛋白序列构建ProteoGPT模型，通过AMPSorter和BioToxiPept实现AMP筛选与细胞毒性评估，再通过AMPGenix进行序列生成。随后，筛选出的AMP在体外和体内感染模型中进行抗菌活性、细胞毒性及抗耐药性验证。研究还结合扫描电镜、荧光探针及转录组分析，深入探讨AMP的作用机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究展示了生成式AI在抗菌肽开发中的巨大潜力，为解决抗生素耐药危机提供了新工具。未来可进一步优化模型以提升生成序列的稳定性与活性，并拓展至其他抗菌分子的高效挖掘。
结语
本文通过构建基于生成式人工智能的抗菌肽挖掘与生成框架，成功识别并验证了多个高效抗耐药菌的AMP候选分子。研究不仅展示了AI在药物发现中的创新性应用，也为下一代抗生素开发提供了数据支持与方法参考。
