Molecular Cancer
脂质代谢重编程与铁死亡在肾癌中的交互作用

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本文系统总结了脂质代谢重编程与铁死亡失调在肾透明细胞癌（ccRCC）中的交互作用，揭示了脂质代谢异常与抗氧化系统适应性增强在肿瘤进展中的关键角色。文章提供了潜在的治疗靶点，并提出联合靶向脂质代谢与铁死亡的治疗策略，为ccRCC精准医学提供了新方向。

 

文献概述
本文《Lipid reprogramming and ferroptosis crosstalk in clear cell renal cell carcinoma: metabolic vulnerabilities and therapeutic targeting》，发表于《Molecular Cancer》杂志，回顾并总结了ccRCC中脂质代谢与铁死亡的复杂交互机制，以及其在肿瘤微环境重塑和免疫治疗耐药中的作用。文章详细分析了脂质摄取、合成与氧化代谢相关通路的失调，以及这些变化如何赋予肿瘤细胞对铁死亡的抗性。整段通顺、有逻辑，提供ccRCC的分子机制基础和治疗策略的科学依据。

背景知识
肾透明细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌最常见的亚型，占肾癌病例的70%-80%。其病理特征之一是细胞内脂滴的积累，提示脂质代谢的异常与肿瘤的发生发展密切相关。脂质不仅作为能量和膜生物合成的来源，还通过调控信号通路和氧化应激反应影响肿瘤的进展。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，由脂质过氧化和抗氧化系统（如GSH-GPX4）失衡驱动。在ccRCC中，VHL基因缺失导致HIF-α稳定表达，进而激活脂质摄取和合成相关通路，同时增强抗氧化系统，使肿瘤细胞逃避铁死亡。尽管已有抗血管生成治疗和免疫检查点抑制剂，晚期ccRCC仍面临耐药与疗效有限的问题。因此，靶向脂质代谢与铁死亡的联合治疗策略成为当前研究热点，有望提高ccRCC的治疗效果。

 

提供多种脂质代谢疾病模型构建服务，涵盖肥胖、糖尿病、高尿酸血症、动脉粥样硬化等，支持基因编辑或饮食诱导代谢类疾病模型，适用于脂质代谢相关研究，如脂代谢紊乱、胆固醇合成异常、脂肪酸氧化等。可根据客户需求定制实验方案，加速疾病机制解析与治疗策略开发。

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研究方法与实验
本研究通过整合多组学数据、生物信息学分析与实验验证，系统性地揭示了ccRCC中脂质代谢关键节点（如CD36、FATP4、SCARB1、LDLR、ACLY、ACC、FAS、SCD1等）的表达变化及其调控机制。同时，研究解析了铁死亡相关通路（如GPX4、SLC7A11、ACSL4、LOX5、FSP1等）的失调及其与脂质代谢的交互作用。研究还评估了靶向这些通路的治疗潜力，并探讨了脂质-铁死亡调控轴在肿瘤微环境和免疫治疗耐药中的作用。

关键结论与观点

• ccRCC中存在显著的脂质代谢重编程，表现为脂质摄取、合成增强，而氧化代谢相关酶（如CPT1A、ACSL1、ACADM）表达下调。
• 铁死亡通路在ccRCC中受到多重调控，SLC7A11、GPX4、FSP1等基因的高表达削弱铁死亡诱导，使肿瘤细胞逃避死亡。
• 脂质代谢与铁死亡通路存在交互调控网络，如HIFα通过SREBP1c上调CD36、SCARB1、LDLR等脂质转运蛋白，同时促进抗氧化防御系统，增强肿瘤细胞存活。
• 靶向脂质代谢（如抑制ACLY、ACC、FAS、SCD1）或诱导铁死亡（如抑制GPX4、SLC7A11）可有效抑制ccRCC进展，并与抗血管生成治疗或免疫治疗具有协同作用。
• circRNAs（如circ_0003146、circABCA1）通过调控miRNA和mRNA稳定性，促进脂质摄取与胆固醇积累，影响肿瘤微环境和免疫细胞浸润。
• 研究还发现，铁死亡相关蛋白（如ACSL4、GABPA）在ccRCC中表达下调，而LOX5、FSP1等促进铁死亡抵抗，提示其作为潜在生物标志物或治疗靶点。

研究意义与展望
本研究为ccRCC的代谢特征提供了系统性的分子解析，揭示了脂质代谢与铁死亡之间的关键调控机制，为精准治疗提供了理论基础。未来可探索靶向脂质转运、合成或抗氧化系统的药物与铁死亡诱导剂的联合治疗策略，同时结合多组学分析与动物模型，进一步验证这些通路在肿瘤微环境中的作用。此外，circRNA或ncRNA作为新型调控因子，可能为ccRCC提供非编码RNA层面的治疗策略。

 

提供铁死亡相关信号通路研究模型，涵盖基因敲除、点突变、过表达、干扰等细胞模型服务，支持SLC7A11、GPX4、ACSL4等关键基因的稳定细胞系构建，适用于铁死亡机制研究、抗氧化系统调控及抗肿瘤药物筛选。

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结语
ccRCC作为高度代谢依赖性肿瘤，其脂质积累与抗氧化系统增强使其处于铁死亡敏感与抵抗的双重状态。本文全面揭示了脂质代谢重编程与铁死亡调控的分子基础，提出靶向脂质代谢与诱导铁死亡的双重策略可能成为未来治疗ccRCC的新方向。结合多组学与基因编辑动物模型，可进一步验证这些通路的治疗价值，为ccRCC的精准医学与联合治疗提供重要参考。

 

Qing Deng, Yu Ji, Jian Liu, and Tao Wen. Lipid reprogramming and ferroptosis crosstalk in clear cell renal cell carcinoma: metabolic vulnerabilities and therapeutic targeting. Molecular Cancer.