Molecular Neurodegeneration
微观视角下的阿尔茨海默症：空间 transcriptomics 揭示微胶质细胞网络动态

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文献概述
本文《Microglia networks within the tapestry of alzheimer’s disease through spatial transcriptomics》，发表于《Molecular Neurodegeneration》杂志，回顾并总结了阿尔茨海默症中微胶质细胞的区域异质性及其与神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的动态互作。研究整合了多种空间转录组学技术，揭示了微胶质细胞在淀粉样斑块微环境中的激活状态、基因表达特征及其与衰老和疾病进展的关联。

背景知识
阿尔茨海0症（AD）是一种以β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白缠结、神经元丢失和胶质细胞活化为特征的神经退行性疾病。微胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其在AD中的表型变化、空间分布及与神经元、星形胶质细胞的通信机制是当前研究热点。尽管单细胞转录组学（scRNA-seq）在揭示细胞异质性方面取得重大进展，但其缺乏空间信息，无法解析细胞微环境和邻近细胞互作。空间转录组学（ST）技术通过保留组织结构，实现基因表达的空间映射，为AD机制研究提供了新的工具。本文重点总结了ST在AD研究中的应用，特别是对微胶质细胞在斑块微环境中的功能状态及其与衰老相关激活网络的解析，为理解AD细胞互作和治疗靶点开发提供理论基础。

研究方法与实验
本文基于ST技术（包括img-ST和seq-ST）在AD小鼠模型及人脑组织中的应用，系统分析微胶质细胞在不同病理区域的基因表达模式及其与星形胶质细胞、神经元、少突胶质细胞的空间互作。研究使用STARmap Plus、MERFISH等技术，结合Aβ和tau染色，定义斑块微环境（50–100 μm范围内）并分析其内基因共表达网络。同时，整合单细胞与空间转录组数据，解析微胶质细胞的区域转录组特征及其与邻近细胞的受体-配体互作模式。

关键结论与观点

• 微胶质细胞在AD中呈现区域异质性，其基因表达模式与局部星形胶质细胞和神经元功能状态密切相关。
• 斑块微环境中，微胶质细胞上调表达与疾病相关微胶质（DAM）相关的基因（如Clec7a、Apoe、Trem2等），并增强吞噬和脂质代谢相关基因表达。
• 星形胶质细胞在斑块周围呈现特定激活状态，如Gfap、Cpe、C1qa等基因的富集，并通过受体-配体互作与微胶质细胞通信增强。
• 少突胶质细胞在斑块区域也发生转录激活，部分基因（如C4b、Serpina3n）在早期AD模型中即上调，但在斑块核心区表达下降，提示其可能存在保护性响应。
• 神经元在斑块周围显示突触功能相关基因下调，并伴随突触丢失及认知功能下降，提示微胶质细胞介导的突触吞噬可能为AD早期病理事件。
• 衰老加速微胶质细胞的激活状态，促炎基因和IFN响应基因（如Stat1、Ifit1）在老年小鼠中显著上调，且与斑块进展相关。
• ST技术揭示了微环境中的多细胞互作网络，为理解AD中神经炎症、突触丢失及细胞衰老机制提供了空间维度，为疾病模型构建和治疗干预提供新思路。
  
  
研究意义与展望
空间转录组学为解析AD细胞互作网络提供了高分辨率工具，有助于识别斑块微环境中的细胞通讯模块和基因调控路径。未来研究可结合多组学空间分析，进一步解析细胞状态转换的分子机制，并探索靶向微胶质细胞-星形胶质细胞互作的治疗策略。此外，ST技术与蛋白组学、代谢组的整合将推动AD机制的多层级研究，为药物开发提供更精准的靶点。



 

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结语
本文系统总结了空间转录组学在阿尔茨海默症研究中的应用，揭示了微胶质细胞在斑块微环境中与星形胶质细胞、神经元及少突胶质细胞的动态互作。通过整合多种ST平台，研究不仅识别了与疾病相关微胶质状态（DAM、MGnD）的区域分布，还解析了其与突触退化、神经元损失及衰老加速的关联。这些发现为AD的细胞级机制研究提供了空间维度，拓展了当前疾病模型构建和靶向治疗开发的理论基础，同时为未来多组学空间分析技术在神经退行性疾病中的应用提供了重要参考。

 

文献来源：
Yi Zhou and Christopher K Glass. Microglia networks within the tapestry of alzheimer’s disease through spatial transcriptomics. Molecular Neurodegeneration.