Molecular Neurodegeneration
突触蛋白互作与动物模型揭示路易体痴呆新机制

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本文系统综述了路易体痴呆（LBD）的分子病理机制，重点探讨Aβ、Tau、α-突触核蛋白等的协同作用，并强调动物模型在机制研究与治疗策略开发中的关键作用。

 

文献概述
本文《Lewy body dementia: exploring biomarkers and pathogenic interactions of amyloid β, tau, and α-synuclein》发表于Molecular Neurodegeneration杂志，回顾并总结了路易体痴呆的分子发病机制、遗传易感性及潜在生物标志物，同时探讨了动物模型在模拟多蛋白互作与神经炎症中的研究价值。

背景知识
路易体痴呆（LBD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性痴呆类型，临床表现为进行性认知衰退与帕金森样运动障碍，其病理特征包括α-突触核蛋白（α-syn）沉积形成的路易小体，以及Aβ和Tau共病理。目前LBD的早期诊断困难，缺乏特异性生物标志物，且与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）存在显著临床重叠。因此，研究LBD的分子机制与多蛋白相互作用对开发精准诊断工具和治疗策略至关重要。动物模型作为解析LBD发病机制的重要平台，可模拟Aβ、Tau、α-syn等蛋白的异常聚集及其下游神经炎症、线粒体功能障碍等过程，为研究提供稳定、可重复的系统支持。

 

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研究方法与实验
文章系统综述了LBD的分子病理特征、遗传风险因素及临床表现，重点分析Aβ、Tau、α-syn和TDP-43蛋白在LBD中的相互作用机制。同时，作者回顾了多个动物模型的研究进展，包括转基因、基因敲除、点突变及多蛋白共表达模型，评估其在模拟LBD关键病理特征和行为表型中的可靠性。

关键结论与观点

• LBD包含两种临床亚型——路易小体痴呆（DLB）与帕金森病痴呆（PDD），二者在病理分布与临床特征上存在差异，但均表现为α-syn沉积、Aβ斑块及Tau神经原纤维缠结的共存
• 在DLB中，Aβ与α-syn在海马、颞叶和顶叶皮层的沉积水平较高，而PDD更显著表现为皮质α-syn病理；SNCA、APOE、GBA等基因突变显著增加LBD风险
• α-syn异常聚集可破坏蛋白稳态、线粒体功能与神经元膜稳定性，促进神经炎症与细胞凋亡，而Aβ与Tau的共病理进一步加剧认知衰退与神经变性
• 动物模型（如APP/α-syn双转基因小鼠）可有效模拟LBD中蛋白互作与神经退行性变，为机制研究与药物筛选提供关键平台
• 定量脑脊液生物标志物（如Aβ42/Aβ40比值、t-Tau与p-Tau水平）和脑成像技术（如DAT、Tau PET）在LBD早期诊断中具有较高敏感性与特异性

研究意义与展望
本研究为LBD的病理机制提供系统性分子框架，并强调多蛋白互作与遗传易感性在疾病进展中的核心作用。未来研究应聚焦于开发多组学生物标志物组合，结合动物模型与类器官系统，进一步解析LBD的异质性与共病理驱动因素。此外，利用AI辅助筛选与基因编辑技术构建更贴近人类病理的模型，将为LBD的靶向治疗提供新方向。

 

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结语
本文深入探讨了路易体痴呆（LBD）的分子发病机制，强调Aβ、Tau与α-syn在神经退行性变中的协同作用。文章指出，LBD作为多系统神经变性病，其诊断需整合神经影像、脑脊液蛋白标志物及定量EEG等技术。动物模型为解析LBD蛋白互作、筛选治疗靶点及验证药效提供不可或缺的实验系统，未来应加强模型的病理模拟精度与个体化研究适配性。赛业生物可提供多种基因编辑、人源化及神经疾病模型小鼠，助力LBD机制研究与药物开发。

 

Jingfeng Liang, Rongzhen Li, Garry Wong, and Xiaobing Huang. Lewy body dementia: exploring biomarkers and pathogenic interactions of amyloid β, tau, and α-synuclein. Molecular Neurodegeneration.