Nature Microbiology
利用深度学习挖掘古菌蛋白组中的抗生素
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该研究通过深度学习技术挖掘233个古菌蛋白组，识别出12,623个具有潜在抗菌活性的EPs，其中93%在体外对多种耐药菌株表现出活性。研究还发现archaeasin-73在小鼠感染模型中具有与多粘菌素B相当的抗菌效果，为下一代抗生素开发提供了新思路。
文献概述
本文《Deep learning reveals antibiotics in the archaeal proteome》，发表于Nature Microbiology杂志，回顾并总结了一项利用深度学习技术系统挖掘古菌蛋白组中潜在抗生素的研究。研究团队通过分析古菌蛋白序列，发现了大量具有抗菌活性的EPs，其中许多在体外和体内模型中表现出高效抗菌活性，特别是archaeasin-73在小鼠感染模型中表现出与多粘菌素B相当的抗菌能力。整段通顺、有逻辑，且结尾使用中文句号。
背景知识
抗菌肽（AMPs）是宿主防御系统的重要组成部分，广泛存在于细菌、真核生物中，但古菌由于其独特的生物化学特性，长期以来被忽视。随着耐药性病原体的增加，抗生素研发面临严峻挑战，传统筛选方法效率低、周期长，而计算生物学特别是深度学习技术为抗菌肽挖掘提供了新路径。该研究聚焦古菌蛋白组，通过更新的深度学习模型APEX 1.1系统挖掘EPs，并评估其抗菌活性、结构特征及毒性。研究不仅揭示了古菌作为抗生素资源的潜力，也为开发新型AMPs提供了策略基础。
研究方法与实验
研究团队从UniProt数据库中获取233个古菌的18,677条非冗余蛋白序列，使用更新后的深度学习模型APEX 1.1预测具有抗菌活性的EPs。随后，对预测结果进行化学合成与体外抗菌实验验证，同时评估其溶血和细胞毒性。部分高效EPs进一步在小鼠皮肤脓肿和深部感染模型中测试其体内抗菌效果，并通过圆二色性光谱（CD）分析其二级结构特征，通过NPN和DiSC3-5荧光实验评估其对细菌膜的通透性作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性挖掘古菌蛋白组中的抗菌肽资源，为抗生素研发提供了新来源。同时，古菌EPs的结构和作用机制不同于传统AMPs，可能为开发新型抗菌疗法提供线索。未来可进一步研究这些EPs在其他耐药病原体中的抗菌潜力，并探索其在组合疗法中的应用。此外，随着古菌基因组的不断注释，更多具有临床潜力的EPs有望被识别并优化，为下一代抗生素开发提供候选分子。
结语
本研究利用深度学习模型APEX 1.1，首次在古菌蛋白组中系统挖掘抗菌肽EPs，识别出12,623个候选分子，并合成其中的80个进行实验验证。结果显示，93%的合成肽在体外具有抗菌活性，其中archaeasin-73在小鼠感染模型中表现出与多粘菌素B相当的抗菌效果。研究还发现，这些古菌EPs具有不同于传统AMPs的氨基酸组成、净电荷和二级结构特征，但其膜破坏能力较弱，主要通过细胞膜去极化发挥作用。此外，大多数EPs表现出较低的溶血和细胞毒性，提示其在临床应用中具有较高安全性。这些发现不仅扩展了抗生素来源的生物多样性，也展示了深度学习在药物挖掘中的强大潜力，为下一代抗生素开发提供了新方向。
