Molecular Neurodegeneration
阿尔茨海默病与额颞叶痴呆生物标志物新突破

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本研究通过大规模脑脊液蛋白质组分析，鉴定出多个可高效区分额颞叶痴呆（FTD）与对照组及阿尔茨海默病（AD）的生物标志物组合，诊断AUC均超过0.9，且在遗传性FTD及尸检确诊队列中也展现出优异性能，为FTD的早期诊断及病理分型提供新工具。

 

文献概述
本文《Large-scale CSF proteome profiling identifies biomarkers for accurate diagnosis of frontotemporal dementia》，发表于Molecular Neurodegeneration杂志，回顾并总结了额颞叶痴呆（FTD）的脑脊液（CSF）蛋白标志物研究。该研究利用邻近延伸分析（PEA）技术，对617例多中心队列中的FTD、AD及认知正常个体进行蛋白质组分析，筛选出14个和13个蛋白组合，分别用于FTD与对照或AD的高效区分，并在四个独立队列中进行验证。

背景知识
额颞叶痴呆（FTD）是早发性痴呆的常见形式，其病理类型包括FTLD-Tau和FTLD-TDP等，临床表型复杂，缺乏特异性体液标志物。目前，FTD与AD的鉴别主要依赖于影像学及临床评估，但准确性有限。脑脊液（CSF）蛋白标志物在神经退行性疾病的诊断中具有重要价值。本研究旨在填补这一空白，开发高灵敏度、高特异性的FTD诊断工具，并探索其病理亚型标志物。

 

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研究方法与实验
研究团队使用多中心队列（n=617），包括FTD（n=189）、AD（n=232）及认知正常个体（n=196），并利用邻近延伸分析（PEA）检测其CSF蛋白质表达谱。随后通过嵌套线性模型分析差异蛋白，结合弹性网络惩罚逻辑回归筛选最优标志物组合，并在两个临床队列、一个尸检确诊队列及一个遗传队列中进行验证。

关键结论与观点

• FTD患者CSF中43种蛋白表达水平显著变化，涉及轴突发育、突触组装调控及细胞粘附通路。
• 14个蛋白组合可高效区分FTD与对照组（AUC>0.96），13个蛋白组合可区分FTD与AD（AUC>0.88）。
• 在遗传性FTD队列中，诊断模型在症状前及症状期均具有高准确性（AUC>0.95及AUC=1）。
• 6种蛋白在FTLD-Tau与FTLD-TDP之间差异表达，但模型AUC仅0.80，稳定性较低。

研究意义与展望
本研究首次系统性构建FTD特异性脑脊液蛋白标志物组合，为临床诊断、疾病分型及临床试验纳入标准设定提供可靠工具。未来研究可进一步优化模型以提高FTLD亚型区分能力，并探索血浆标志物以提升临床适用性。

 

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结语
本文通过大规模脑脊液蛋白质组分析，成功筛选出多个高准确度生物标志物组合，可用于FTD的早期及病理特异性诊断。这些标志物在遗传性及尸检确诊队列中均具有优异性能，为后续精准医疗及靶向治疗提供了基础。尽管FTLD-Tau与FTLD-TDP之间的区分模型尚不稳定，但本研究为未来更精细的病理标志物开发提供了方向。总体而言，该研究推动了FTD领域的液体活检技术进步，有望显著改善该疾病的临床管理及研究效率。

 

Yanaika S Hok-A-Hin, Lisa Vermunt, Carel FW Peeters, Charlotte E Teunissen, and Marta del Campo. Large-scale CSF proteome profiling identifies biomarkers for accurate diagnosis of frontotemporal dementia. Molecular Neurodegeneration.