Journal for Immunotherapy of Cancer
MYBL2hi CSC与SPP1+巨噬细胞的恶性联盟介导新辅助免疫治疗耐药
小赛推荐：
该研究结合单细胞测序与空间转录组学技术，系统揭示了MYBL2hi CSC（肿瘤干细胞）与SPP1+巨噬细胞之间的双向通讯在膀胱癌免疫治疗耐药中的关键作用。同时发现，靶向MYBL2和SPP1可显著增强免疫检查点阻断（ICB）疗效，为个性化新辅助治疗策略提供了新的生物标志物和治疗靶点。
文献概述
本文《Malevolent alliance of MYBL2hi cancer stem cell and SPP1+ macrophage confers resistance to neoadjuvant immunotherapy in bladder cancer》，发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了新辅助免疫治疗在膀胱癌中的响应机制，特别关注肿瘤干细胞与免疫微环境之间的交互作用。研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组分析，揭示了MYBL2hi CSC与SPP1+巨噬细胞之间的促耐药信号轴，以及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。
背景知识
膀胱癌是一种高复发率和高发病率的泌尿系统恶性肿瘤，其中肌层浸润性膀-cancer (MIBC) 是治疗难度较高的亚型。尽管PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法已被批准用于晚期或转移性膀胱癌的一线治疗，但其病理完全缓解率仍不理想。研究团队通过整合多组学数据，系统解析了肿瘤微环境（TME）中细胞通讯的复杂网络，特别关注免疫细胞与肿瘤干细胞之间的信号交流，旨在寻找耐药机制并提出联合靶向策略。
研究方法与实验
研究纳入了12例膀胱癌患者，其中2例未接受新辅助免疫治疗，10例接受治疗（5例响应者，5例非响应者）。研究者对患者来源的外周血单个核细胞、肿瘤组织、邻近正常组织及转移淋巴结进行单细胞测序，对6例患者肿瘤组织进行空间转录组测序。此外，还整合了多个公开数据库（如TCGA、IMvigor210）进行生存分析与功能验证。动物模型中，研究者构建了小鼠原位膀胱癌模型，并评估不同治疗组的肿瘤体积变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了MYBL2和SPP1作为膀胱癌新辅助免疫治疗耐药的潜在生物标志物，为患者分层与个体化治疗提供理论基础。未来研究可进一步探索MYBL2与SPP1的调控机制，并开发小分子抑制剂或单克隆抗体药物，用于临床转化。此外，空间转录组与单细胞测序的整合为肿瘤免疫微环境研究提供了新的范式，有助于揭示耐药机制并优化免疫治疗组合策略。
结语
本研究通过单细胞与空间转录组分析，系统揭示了膀胱癌新辅助免疫治疗耐药的分子机制，发现MYBL2hi CSC与SPP1+巨噬细胞之间存在双向信号交流，形成促耐药的恶性循环。同时，非响应者中老龄中性粒细胞与巨噬细胞形成正向调控环路，进一步抑制抗肿瘤免疫应答。动物模型验证显示，靶向MYBL2与SPP1可显著增强PD-1阻断治疗效果。这些发现为膀胱癌免疫治疗耐药机制提供了新的解释，并为开发靶向MYBL2和SPP1的联合治疗方案奠定了基础，具有重要的临床转化潜力。未来可进一步探索该信号轴在其他实体瘤中的保守性及可靶向性。
