Leukemia
引人注目的SIRT5调控HADHA在AML代谢中的作用及其与Venetoclax的协同治疗潜力
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该研究揭示了SIRT5通过调控HADHA的去琥珀酰化来影响AML细胞线粒体代谢，为AML的靶向代谢治疗提供了新思路。抑制SIRT5与Venetoclax联合治疗在体内、体外均显著增强AML细胞凋亡，且对正常细胞无明显毒性，具有潜在临床转化价值。
文献概述
本文《SIRT5 inhibition impairs mitochondrial metabolism and enhances venetoclax-induced elimination of acute myeloid leukemia cells》，发表于Leukemia杂志，回顾并总结了SIRT5在AML细胞代谢调控中的作用，并探讨了其作为药物靶点的潜力。研究通过蛋白组学、分子对接、基因编辑和动物模型等方法，系统性地分析了SIRT5对HADHA的去琥珀酰化作用及其在Venetoclax耐药中的影响，为AML治疗提供了新的联合用药策略。
背景知识
急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其治疗策略近年来逐渐转向靶向代谢途径。线粒体功能调控，尤其是脂肪酸氧化（FAO）和氧化磷酸化（OXPHOS）在AML细胞存活和耐药中起关键作用。SIRT5作为线粒体去琥珀酰化酶，其在AML中的功能尚未完全解析。Venetoclax（BCL-2抑制剂）是当前AML治疗中的重要药物，但耐药现象普遍存在。因此，探索SIRT5在AML代谢中的作用及其与Venetoclax的协同治疗机制，具有重要科研和临床转化意义。
研究方法与实验
研究团队利用MOLM-13细胞系构建SIRT5稳定敲低（shSIRT5）和对照（shNC）细胞，并通过4D无标记定量蛋白质组测序鉴定琥珀酰化蛋白变化。通过CRISPR/Cas9技术验证HADHA为SIRT5的关键靶点，并进一步分析其K644位点的去琥珀酰化作用。在细胞系和原代AML样本中，评估Venetoclax单药及联合SIRT5抑制剂（NRD167）或HADHA抑制剂（Trimetazidine）对细胞增殖、凋亡、线粒体功能（OCR、ATP、ROS）及GSH水平的影响。在NSG小鼠模型中，构建Luc-shSIRT5细胞并评估Venetoclax联合SIRT5抑制对AML荷瘤及生存期的影响。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性揭示SIRT5在AML中的代谢调控机制，并提出其与Venetoclax协同治疗的新策略。未来可开发更特异性SIRT5抑制剂，结合HADHA功能研究，进一步验证其在AML耐药逆转中的作用。此外，该研究为线粒体代谢靶向治疗提供了新的分子机制，可能推动个性化代谢干预在AML治疗中的应用。
结语
本研究系统分析了SIRT5在AML细胞中对HADHA琥珀酰化修饰的调控作用，揭示其在Venetoclax治疗中的代谢依赖性。通过基因敲低、点突变、抑制剂处理及动物模型，研究团队证明SIRT5缺失或抑制可增强Venetoclax对AML细胞的杀伤效果，尤其在耐药细胞中效果显著。此外，HADHA-K644R突变可模拟SIRT5抑制后的代谢状态，提升Venetoclax敏感性。该研究为AML治疗提供了新的代谢靶点，并支持SIRT5抑制剂与Venetoclax联合用药的潜在临床转化价值。未来，开发更高效SIRT5特异性抑制剂、探索其在不同AML亚型中的功能差异、以及评估联合治疗在临床前模型中的安全性将是重点方向。
