Bioactive Materials
靶向调控铁死亡与焦亡的双重通路治疗帕金森病
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该研究首次系统评估了帕金森病患者的系统性炎症特征，并构建了具有双酶活性的仿生纳米囊泡BM@GA-Se，通过同步抑制神经元铁死亡和小胶质细胞焦亡，显著改善PD模型的运动功能，为PD治疗提供了全新的纳米医学策略。
文献概述
本文《Dual-pathway targeted therapy for Parkinson’s disease: Biomimetic nanosomes inhibit ferroptosis and pyroptosis through NLRP3 inflammasome regulation》，发表于《Bioactive Materials》，回顾并总结了帕金森病（PD）相关的系统性炎症改变及新型纳米治疗策略的开发。文章进一步探讨了铁死亡与焦亡在PD神经变性中的作用，并验证了BM@GA-Se纳米囊泡的神经保护效果。
背景知识
帕金森病（PD）是一种以黑质多巴胺能神经元进行性变性为特征的神经退行性疾病，临床表现为震颤、强直和运动迟缓等。尽管PD的病理机制复杂，铁死亡和焦亡作为两种程序性细胞死亡形式，已被确认在PD中具有关键作用。铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化物积累引发的细胞死亡形式，与氧化应激和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）功能失调密切相关。焦亡则由NLRP3炎症小体激活，通过Caspase-1介导Gasdermin D裂解，诱导细胞膜孔形成和促炎因子释放，进而加剧神经炎症。当前治疗PD的药物多为对症治疗，无法阻止疾病进展。因此，靶向调控铁死亡和焦亡的双重通路，是PD治疗中亟待探索的领域。本文通过仿生纳米囊泡技术，结合硒与没食子酸，构建具有三重酶活性的BM@GA-Se纳米颗粒，并验证其对PD模型中神经元存活及运动功能的改善效果，具有重要的转化潜力。
研究方法与实验
本研究首先对5名PD患者和5名健康对照者的血液样本进行转录组分析，发现PD患者外周血中促炎因子IL-1β和TNF-α显著上调。基于此，构建了仿生包覆BV2膜的没食子酸-硒纳米颗粒（BM@GA-Se），并评估其清除自由基能力和三重酶活性（SOD、CAT、GPX）。随后，在体外血脑屏障模型（bEnd.3与SH-SY5Y共培养）和体内小鼠模型中评估纳米颗粒的脑靶向性及生物安全性。在MPP+诱导的神经毒性模型和MPTP动物模型中，通过WB、IF、ROS染色、JC-1线粒体膜电位检测及行为学分析（转棒、旷场、爬杆实验）评估BM@GA-Se对神经元保护及运动功能恢复的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究提出了一种新型仿生纳米医学策略，通过同步靶向神经元铁死亡和小胶质细胞焦亡，提供了一种具有双重调控能力的PD治疗手段。未来需进一步评估该策略在非人灵长类模型中的疗效，并探索其在临床转化中的可行性。
结语
该研究首次系统解析了PD患者外周血中的炎症特征，并据此构建了一种具有三重酶活性的仿生纳米囊泡（BM@GA-Se），用于同时抑制神经元铁死亡和小胶质细胞焦亡。通过体外与体内实验验证，该纳米颗粒可有效清除RONS，稳定线粒rial膜电位，下调GPX4依赖的铁死亡通路，同时抑制NLRP3/Caspase-1介导的焦亡和炎症因子释放。在MPTP小鼠模型中，BM@GA-Se可剂量依赖性地改善运动功能，且无显著毒性，具备良好的生物相容性。这些结果为PD的治疗提供了全新的纳米靶向策略，具有显著的临床转化潜力。
