Nature Genetics
动态免疫调控与多组学单细胞图谱：解析日本人群免疫细胞状态

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该研究通过整合单细胞转录组、基因组、蛋白质组和肠道微生物组数据，构建了日本人群的免疫细胞图谱，揭示了遗传变异、免疫受体库和细胞状态间的复杂关联，为多组学单细胞研究提供了新资源。

 

文献概述
本文《Deciphering state-dependent immune features from multi-layer omics data at single-cell resolution》，发表于Nature Genetics杂志，回顾并总结了OASIS（Osaka Atlas of Immune Cells）项目对235名日本人群的外周血单核细胞进行单细胞转录组、基因组、蛋白质组和肠道微生物组整合分析的研究成果。文章展示了在单细胞水平上基因表达、HLA变异、TCR/BCR库以及体细胞突变的动态调控，并探讨了其在感染和自身免疫疾病中的潜在影响。

背景知识
当前，免疫相关疾病的分子定量性状位点（mQTL）研究主要基于欧洲人群的bulk数据，缺乏对非欧洲人群的高分辨率图谱。体细胞突变（如克隆性造血）在健康人群中普遍存在，且与多种良性疾病（如心血管疾病和感染）相关，但其生物学机制尚不明确。随着单细胞测序技术的发展，研究者可以解析细胞状态异质性，并结合遗传信息，更精确地理解疾病相关变异的分子机制。本研究填补了非欧洲人群在单细胞多组学研究中的空白，为免疫调控和疾病机制研究提供了重要资源。

 

基因敲除小鼠模型：适用于研究基因在全身组织中的功能，是探索基因功能与疾病机制的重要工具。适用于基础生物学、疾病模型构建、药物研发等方向。

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研究方法与实验
研究团队对235名日本个体（包括88名新冠患者和147名健康个体）的150多万个外周血单核细胞进行了单细胞转录组（scRNA-seq）和V(D)J测序（scVDJ-seq），并整合了全基因组测序（WGS）、血浆蛋白质组和肠道微生物组数据。他们采用伪批量分析方法进行单细胞cis-eQTL定位，评估基因表达的遗传调控，并通过多变量适应性收缩方法进行跨群体复制分析。此外，研究还利用单细胞邻域分析（Milo）评估微生物丰度与免疫细胞丰度的关联，结合GWAS数据进行共定位分析，并使用混合线性和二次模型评估基因表达的动态调控。

关键结论与观点

• 构建了首个针对日本人群的多组学免疫细胞图谱OASIS，涵盖单细胞转录组、蛋白质组、基因组和微生物组。
• 在7个主要细胞类型和28个精细细胞类型中鉴定出23,443个和34,297个cis-eQTL，其中大部分为顺式调控。
• 发现eQTL富集于启动子区域，而增强子区域的富集具有细胞类型特异性，提示非编码调控的重要性。
• HLA基因变异与TCR V基因使用在CD8+ T和CD4N细胞中具有特异性关联，支持MHC限制理论。
• 新冠患者的HLA I类基因与CD8+ T细胞TCR变化显著，提示感染状态下T细胞受体库的动态变化。
• 多基因风险评分（PRS）显示细胞类型和状态特异性基因表达差异，特别是在新冠患者中。
• 鉴定出与体细胞突变相关的免疫细胞克隆扩增，并发现突变克隆在新冠患者中表现出更强的免疫特征。
• 肠道菌群如Ruminococcus gnavus与免疫细胞丰度显著相关，提示微生物群对免疫稳态的影响。

研究意义与展望
该研究首次在非欧洲人群中构建了多组学单细胞图谱，为免疫调控机制、感染和自身免疫疾病的遗传研究提供了关键资源。未来研究可扩展至更多人群，结合空间转录组学，以进一步解析细胞状态依赖的调控网络，并探索个体化免疫治疗策略。

 

基因敲入与人源化小鼠模型：用于模拟人类疾病，研究人类基因调控机制，支持免疫治疗、药物筛选及人类疾病机制探索。适用于基因功能研究、人类疾病建模、药物评估等方向。

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结语
本研究通过整合多组学数据，在单细胞水平上构建了日本人群的免疫细胞图谱OASIS，揭示了遗传变异、HLA、TCR/BCR库及体细胞突变在不同细胞状态下的调控机制。研究不仅深化了我们对免疫细胞状态依赖调控的理解，也为未来精准医学和疾病机制研究提供了关键资源。此外，该图谱强调了在非欧洲人群中开展大规模单细胞研究的重要性，有助于实现全球基因组学研究的多样性平衡。

 

Ryuya Edahiro, Go Sato, Tatsuhiko Naito, Atsushi Kumanogoh, and Yukinori Okada. Deciphering state-dependent immune features from multi-layer omics data at single-cell resolution. Nature Genetics.