Journal for Immunotherapy of Cancer
基因表达特征预测黑色素瘤患者免疫治疗相关毒性

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本研究通过全血基因表达谱分析，首次鉴定出多个可预测免疫检查点抑制剂治疗相关毒性的基因表达特征，为黑色素瘤患者的个性化毒性监测提供潜在生物标志物。

 

文献概述
本文《Gene-expression signature predicts autoimmune toxicity in metastatic melanoma》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer，回顾并总结了一项回顾性研究，该研究分析了161例接受抗PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者的基线全血基因表达谱，鉴定出多个与免疫相关不良事件（irAEs）显著相关的基因表达特征，包括关节痛、结肠炎和头痛等毒性预测模型。

背景知识黑色素瘤是一种免疫原性较强的恶性肿瘤，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过增强抗肿瘤免疫反应，显著改善晚期黑色素瘤患者的预后。然而，ICIs治疗常伴随免疫相关不良事件（irAEs），影响多个器官系统，严重时甚至需中断治疗。目前尚缺乏可靠的生物标志物来预测哪些患者更易发生irAEs。本研究旨在通过基线全血基因表达谱，识别可用于预测irAEs的表达特征，为个性化毒性管理提供理论依据。

 

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研究方法与实验
研究纳入161例接受抗PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者，其中75例为辅助治疗（AT），86例为一线治疗（FLT）。采集基线全血样本并提取RNA，使用NanoString nCounter PanCancer IO 360平台进行基因表达谱分析。通过交叉验证的稀疏偏最小二乘模型和主成分分析（PCA）识别并验证与毒性发生显著相关的基因表达特征。研究还评估毒性事件的生存曲线，并使用ROC曲线确定最佳分类阈值。

关键结论与观点

• 在辅助治疗组，关节痛与TGFB2、ICOS、CD40LG、CCR4和ALDOC等免疫和凋亡相关基因表达特征显著相关；结肠炎则与VEGFB、KRAS、ICAM2、CDKN1A和CD48等炎症和黏附相关通路有关。
• 在一线治疗组，关节痛与RB1、SMAD5、FOSL1、FCAR和FASLG等基因表达特征相关，而结肠炎则与TNFSF9、TGFB2、LILRA3、IFIT2和EIF2AK2等干扰素和炎症通路相关。
• 头痛的预测模型在辅助治疗组中与TMEM173、SYK、ICAM2、CD84和CD244等基因相关，且低表达SYK与头痛发生风险增加有关。
• 特定基因表达特征可有效预测整体毒性发生风险，辅助治疗组中低风险患者在随访期间未发生任何毒性事件。
• 在一线治疗组中，关节痛和皮肤毒性与客观缓解率（ORR）呈正相关，而多种毒性事件（如关节痛、乏力、结肠炎）与疾病控制率（DCR）改善相关。
• 研究还发现，毒性事件的发生与基因表达特征的时间动态密切相关，表明这些特征不仅可预测毒性是否发生，还可预测其发生时间。

研究意义与展望
本研究首次系统性地识别并验证了与抗PD-1治疗相关的毒性预测基因表达特征，提示这些特征可能作为临床管理工具，用于早期识别高风险患者并优化毒性监测策略。未来研究应进一步在前瞻性临床试验中验证这些表达特征的预测能力，并探索其在不同癌症类型中的适用性。此外，这些特征可能有助于开发针对irAEs的预防性干预措施，以提高免疫治疗的安全性和依从性。

 

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结语
本研究通过对接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者的基因表达分析，识别出多个与免疫相关不良事件显著相关的基因表达特征。这些特征在辅助治疗和一线治疗组中表现出不同的预测能力，提示不同治疗环境下毒性发生的机制可能存在差异。研究结果为个性化毒性监测和干预提供了潜在生物标志物，未来可结合AI和多组学数据进一步优化预测模型，并探索其在更广泛免疫治疗人群中的应用价值。

 

Domenico Mallardo, Mario Fordellone, Michael Bailey, Alfredo Budillon, and Paolo A Ascierto. Gene-expression signature predicts autoimmune toxicity in metastatic melanoma. Journal for Immunotherapy of Cancer.