Journal of Hematology & Oncology
抗体药物偶联物相关不良事件的全面分析

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文献概述
本文《Treatment-related adverse events of antibody drug-conjugates in clinical trials》，发表于Journal of Hematology & Oncology杂志，回顾并总结了十年来在The Royal Marsden药物开发部门进行的ADC I期临床试验，以及关键II/III期试验中的治疗相关不良事件。文章进一步分析了ADC各组成部分——包括靶点、抗体、连接子、载荷和药物-抗体比（DAR）——与不良事件的关系，以期为下一代ADC的开发提供方向。

背景知识
抗体药物偶联物（ADC）是一种结合了单克隆抗体与细胞毒性药物的靶向治疗形式，旨在提升化疗的治疗指数并减少全身毒性。尽管ADC设计理论上可减少脱靶毒性，临床实践中仍观察到多种剂量限制性不良事件，如血液毒性、神经病变、眼部毒性等。这些毒性可能与连接子稳定性、载荷类型及药物-抗体比（DAR）有关。本文系统分析了ADC组件与毒性的关联，以期为未来ADC开发提供指导。

研究方法与实验
研究采用回顾性队列分析，纳入The Royal Marsden I期试验中接受ADC治疗的131名患者，同时分析已发表的FDA批准ADC的II/III期试验数据（共2666名患者）。毒性评估依据NCI CTCAE 5.0标准进行。通过单变量和多变量逻辑回归分析，评估ADC各组件（靶点、抗体类型、连接子、载荷、DAR）与特定毒性（如眼部、肺部、神经病变、血液毒性）之间的相关性。

关键结论与观点

• 89%的I期患者和93%的II/III期患者经历了任何级别治疗相关不良事件（TRAE），其中58%与46%分别出现≥3级毒性。
• 主要TRAE包括疲劳、血液毒性、恶心/呕吐、眼部毒性及周围神经病变。

研究意义与展望
研究发现，非可裂解连接子与眼部、肺部及血液毒性相关；微管结合载荷与周围神经病变相关；DAR > 4的ADC与肺部和血液毒性风险增加相关。这些结果提示，ADC设计需综合考虑连接子类型、载荷特性及DAR，以减少脱靶毒性并提升治疗窗。

 

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结语
尽管ADC旨在减少传统化疗的毒性，但仍存在显著的治疗相关不良事件。该研究通过分析临床试验数据，揭示了ADC组件与特定毒性之间的关联，为优化ADC设计提供了重要参考。未来，应进一步研究连接子稳定性、载荷释放动力学及组织特异性毒性机制，以开发更安全、高效的ADC药物。

 

文献来源：
Harold Nathan Tan, Marta Ascanio Morcillo, Juanita Lopez, Bindu Raobaikady, and Udai Banerji. Treatment-related adverse events of antibody drug-conjugates in clinical trials. Journal of Hematology & Oncology.