Intensive Care Med
五年后危重症幸存者的肌肉转录组变化揭示长期肌肉无力的分子机制

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该研究通过转录组分析揭示了危重症患者在五年后仍存在线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱和纤维化相关的RNA表达异常，并发现这些异常与长期肌肉力量下降有关。研究进一步发现，早期肠外营养和糖皮质激素使用是可调控的风险因素，为预防和治疗危重症后长期肌肉无力提供了新的方向。

 

文献概述
本文《Altered muscle transcriptome as molecular basis of long-term muscle weakness in survivors from critical illness》，发表于Intensive Care Medicine杂志，回顾并总结了危重症幸存者在五年后肌肉RNA表达的异常，这些异常涉及线粒体能量代谢、脂质代谢及胶原沉积通路。研究进一步分析了这些RNA表达变化与肌肉力量之间的关联，并评估了ICU治疗及随访期间药物使用对RNA表达的影响，提供了对长期肌肉无力的分子基础的深入理解。

背景知识
危重症患者常在ICU期间出现肌肉无力（ICUAW），并可能在出院后多年持续存在，严重影响生活质量。尽管已有研究关注危重症期间肌肉萎缩和线粒体功能障碍，但对长期肌肉无力的分子机制仍知之甚少。该研究基于EPaNIC临床试验的5年随访数据，系统分析了ICU幸存者的肌肉转录组变化，重点探索与肌肉力量下降相关的分子通路，并识别可调控的ICU治疗风险因素。研究采用了RNA测序、通路富集分析、共表达网络分析及组织学验证，填补了长期ICU后综合征研究中的机制空白，为未来干预策略提供依据。

 

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研究方法与实验
研究纳入4640名EPaNIC试验患者，其中674名患者和50名健康对照者在5年时接受肌肉活检。最终115名前ICU患者和30名对照者的高质量RNA测序数据被用于分析。研究团队通过调整年龄、性别和BMI，识别差异表达RNA，并进行通路富集分析、基因集富集分析和共表达网络分析。此外，还进行了线粒体酶活性、胶原沉积、肌纤维类型及横截面积等组织学和分子分析。所有分析均使用多变量线性回归，评估RNA表达与肌肉力量、ICU治疗及随访用药之间的关联。

关键结论与观点

• 在前ICU患者中，共检测到350个差异表达RNA，其中234个下调、116个上调，主要涉及线粒体电子传递、能量代谢、脂质代谢、胶原合成等通路。
• 下调基因富集于线粒体呼吸链和氧化磷酸化通路，上调基因则富entailPPAR、AMPK和胶原形成通路。
• 前ICU患者的RNA表达异常与肌肉力量下降显著相关，特别是握力、肘部、膝部和踝部肌力。
• 早期肠外营养和ICU期间糖皮质激素使用是RNA表达异常的独立可调风险因素。
• 线粒体复合体I活性和柠檬酸合酶活性在前ICU患者中显著降低，电子显微镜显示线粒体结构异常。
• 前ICU患者肌肉中胶原沉积显著增加，与肌力下降独立相关。
• 尽管肌纤维类型未显著变化，但II型肌纤维萎缩显著，提示肌肉结构长期受损。

研究意义与展望
该研究首次系统性地揭示了危重症后五年肌肉RNA表达的长期异常，并将其与线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱和纤维化联系起来。这些发现提示，调整ICU营养和激素治疗策略可能有助于降低长期肌肉无力的风险。未来研究可探索线粒体靶向干预、抗纤维化治疗及个性化康复训练对肌肉恢复的效果，从而为危重症幸存者的长期管理提供新的治疗路径。

 

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结语
本研究系统分析了危重症患者在五年后肌肉转录组的持续性异常，发现其与线粒体功能障碍、脂质代谢紊乱和纤维化相关。这些异常与肌肉力量下降密切相关，且部分由早期肠外营养和ICU期间糖皮质激素治疗引起。研究不仅揭示了危重症后长期肌肉无力的分子基础，还提供了潜在的干预靶点。通过优化ICU治疗策略和加强康复干预，未来可能有效降低此类长期肌肉功能障碍的发生率，提高危重症幸存者的生活质量。研究结果对临床实践和转化研究具有重要意义，为开发新型基因治疗、代谢调控及抗纤维化疗法提供了科学依据。

 

Ceren Uzun Ayar, Fabian Güiza, Inge Derese, Greet Van den Berghe, and Ilse Vanhorebeek. Altered muscle transcriptome as molecular basis of long-term muscle weakness in survivors from critical illness. Intensive Care Medicine.