Cell metabolism
饮食中丝氨酸的缺乏如何影响毛囊干细胞命运决定

小赛推荐：

该研究揭示了丝氨酸代谢在毛囊干细胞（HFSC）命运决定中的关键作用，发现丝氨酸缺乏会激活整合应激反应（ISR），促使HFSC优先进行表皮再生而非毛发再生。研究为通过饮食或药理干预促进伤口愈合提供了新思路。

 

文献概述
本文《The integrated stress response fine-tunes stem cell fate decisions in response to serine deprivation and tissue injury》，发表于Cell metabolism杂志，回顾并总结了毛囊干细胞如何通过整合应激反应（ISR）响应丝氨酸缺乏和组织损伤，从而调整其再生命运。研究显示，在丝氨酸不足的情况下，HFSC加速表皮再生，但延缓毛发再生，这为伤口修复的代谢调控机制提供了新见解。

背景知识
哺乳动物皮肤的表皮及其附属毛囊（HF）是研究组织稳态和修复的理想模型。HFSC在稳态下处于静息状态，仅在周期性毛发生长阶段被激活，而在损伤后可向上迁移以修复表皮。丝氨酸作为非必需氨基酸，可通过内源合成或外源摄取获得。丝氨酸合成通路（SSP）中的酶突变与Neu-Laxova综合征等疾病相关，表现为皮肤角化过度和脱发。尽管已有研究指出丝氨酸代谢与H3K27me3修饰相关，但本研究挑战了这一观点，揭示了HFSC在丝氨酸缺乏时通过ISR激活进行表皮再生的机制。研究还发现GCN2和PERK激酶在感知丝氨酸缺乏中的作用，并通过药理学干预验证该机制。该机制可能为营养干预和药物治疗在伤口修复中的应用提供理论基础。

 

赛业生物提供多种基因编辑小鼠模型，包括条件性基因敲除、基因敲入及人源化模型，适用于发育机制、疾病模型构建、药物筛选和免疫治疗研究。

了解更多

 

研究方法与实验
研究人员使用Phgdhfl/fl小鼠模型，结合Sox9-CreER; R26-LSL-YFP小鼠，进行谱系追踪和条件性基因敲除。通过饮食干预（丝氨酸/甘氨酸缺乏）和化学激活ISR（使用salubrinal）评估HFSC的再生能力。此外，研究团队利用单细胞RNA测序和基因集富集分析（GSEA）揭示HFSC在不同营养条件下的转录组变化，并通过Transwell、克隆形成等体外实验评估细胞侵袭和存活能力。

关键结论与观点

• 丝氨酸缺乏会激活HFSC中的整合应激反应（ISR），使其优先参与表皮再生而非毛发再生。
• GCN2和PERK激酶直接感知丝氨酸水平，其激活可加速伤口修复。
• 尽管丝氨酸是H3K27me3的潜在调控因子，但本研究发现ISR激活与H3K27me3水平无明显关联。
• 在丝氨酸缺乏情况下，HFSC的增殖能力未显著下降，但向毛囊谱系的分化能力减弱。
• Phgdh缺失的HFSC在体外培养中形成克隆能力增强，侵袭能力提高，进一步支持其向EpSC转化。
• 通过药理激活或抑制ISR，可以调控HFSC命运选择，为饮食干预和药物开发提供新靶点。

研究意义与展望
本研究为丝氨酸代谢与干细胞命运调控之间的机制提供了新见解，表明营养代谢不仅影响细胞功能，还直接调控组织再生。未来可通过调控饮食或药理干预来优化伤口愈合策略，尤其适用于代谢障碍或慢性伤口患者。此外，ISR作为调控因子可能在其他组织修复或再生医学中发挥类似作用，值得进一步探索。

 

赛业生物提供全基因组人源化小鼠模型，支持多种神经系统疾病和代谢疾病研究，适用于基因治疗和药理研究。

了解更多

 

结语
综上所述，本文研究揭示了丝氨酸代谢在毛囊干细胞命运决定中的关键作用。当丝氨酸水平下降时，HFSC激活整合应激反应（ISR），从而优先参与表皮修复，延缓毛发生长。这种机制不依赖于H3K27me3修饰，而是通过GCN2和PERK激ases感知丝氨酸水平。该机制为饮食和药物干预促进伤口愈合提供了理论依据，也为再生医学中代谢调控研究开辟了新方向。研究不仅深化了我们对营养感知与组织修复之间关系的理解，也为治疗慢性伤口、皮肤屏障缺陷等疾病提供了潜在策略。

 

Jesse S S Novak, Lisa Polak, Sanjeethan C Baksh, Lydia W S Finley, and Elaine Fuchs. The integrated stress response fine-tunes stem cell fate decisions in response to serine deprivation and tissue injury. Cell metabolism.