Nature Genetics
高精度空间转录组揭示结直肠癌免疫细胞生态

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本文利用高精度空间转录组技术Visium HD，首次在结直肠癌组织中实现单细胞水平的空间免疫细胞图谱绘制，识别出具有促肿瘤或抗肿瘤功能的巨噬细胞亚群及其与T细胞的空间互作模式，为肿瘤微环境研究提供了关键方法论和生物学洞见。

 

文献概述
本文《High-definition spatial transcriptomic profiling of immune cell populations in colorectal cancer》，发表于《Nature Genetics》杂志，回顾并总结了结直肠癌肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的高精度空间分布及其功能交互特征。研究通过Visium HD技术实现了对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本的全转录组级空间分析，揭示了巨噬细胞亚型在不同肿瘤区域的基因表达差异，并结合独立空间技术（Xenium）验证了T细胞克隆扩增与趋化因子微环境的共定位现象。

背景知识
结直肠癌（CRC）是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，2020年占癌症死亡的9.4%。其肿瘤微环境复杂性与细胞间通讯在肿瘤进展和治疗反应中具有核心作用。尽管单细胞转录组技术已揭示TME中细胞类型多样性，但缺乏空间组织信息限制了对细胞间相互作用的精准解析。传统空间转录组技术分辨率不足或仅适用于新鲜组织，难以利用广泛存档的FFPE样本进行系统研究。本研究填补了这一空白，通过Visium HD实现了FFPE样本中单细胞分辨率下的空间基因表达分析，并通过多技术交叉验证，为CRC免疫生态研究提供了新工具。

 

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研究方法与实验
研究团队使用Visium HD技术对5例结直肠癌及3例邻近正常组织样本进行空间转录组分析，并与传统Visium v2、Xenium In Situ等技术进行性能对比。同时，利用单细胞RNA测序构建参考图谱，辅助Visium HD数据的细胞类型解卷积。通过基因集富集分析、配体-受体互作推断及空间定位分析，揭示巨噬细胞亚群与T细胞、肿瘤细胞的空间共定位及其功能状态。

关键结论与观点

• Visium HD技术在FFPE样本中实现单细胞级分辨率，其空间转录定位准确率达98%以上，显著优于Visium v2。
• 识别出两种巨噬细胞亚群：SPP1+与SELENOP+，分别富集于不同肿瘤区域，且与促肿瘤相关通路（如KRAS信号、凝血通路）或抗肿瘤通路（如NF-κB、凋亡）相关。
• SELENOP+巨噬细胞与REG1A+/LCN2+肿瘤细胞共定位，SPP1+巨噬细胞与TGFBI+/PERP+肿瘤细胞及MMP11+成纤维细胞共存，提示不同促肿瘤机制。
• CD8+ T细胞在SELENOP+巨噬细胞富集区与CXCL9/CXCL10/CXCL11表达灶共定位，提示抗肿瘤免疫响应微环境存在。
• 通过TCR测序发现一个特异性扩增的T细胞克隆型，该克隆未在数据库中匹配已知抗原，可能识别肿瘤特异性新抗原。

研究意义与展望
本研究首次在结直肠癌中实现高分辨率空间转录组分析，揭示了免疫细胞亚型的空间分布及其与肿瘤细胞的功能互作，为CRC的免疫治疗策略、预后标志物开发及肿瘤进化研究提供了空间解析框架。未来大规模队列与多组学整合分析将进一步揭示TME中细胞通讯的动态变化，并指导个性化治疗策略的制定。

 

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结语
结直肠癌的肿瘤微环境高度异质，空间转录组技术为解析其细胞组成与功能状态提供了新维度。本文利用Visium HD技术，结合单细胞参考图谱与独立验证技术（Xenium In Situ），在FFPE样本中实现高精度空间免疫图谱绘制。研究揭示了促肿瘤与抗肿瘤巨噬细胞亚型在肿瘤边界的空间分区及其基因表达特征，并检测到特异性T细胞克隆在肿瘤相关趋化因子灶中的定位，为免疫治疗靶点与预后标志物的挖掘提供了空间解析基础。这些发现不仅验证了Visium HD在癌症研究中的应用潜力，也为未来基于空间组学的精准医学研究提供了方法论支撑。

 

Michelli Faria de Oliveira, Juan Pablo Romero, Meii Chung, Visium HD Development Team, and Sarah E B Taylor. High-definition spatial transcriptomic profiling of immune cell populations in colorectal cancer. Nature Genetics.