Journal for Immunotherapy of Cancer
靶向CD117的双特异性T细胞结合剂可实现高效造血干细胞移植
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本研究开发了一种针对CD117的双特异性T细胞结合剂（BTCE），在小鼠模型中实现了造血干细胞和白血病起始细胞的高效清除，并显著提高了供体细胞的植入效率。该方法具有短血清半衰期，降低了治疗相关的全身毒性，为低毒性骨髓预处理和高效HSCT提供了新策略。
文献概述
本文《Immunotherapy for rapid bone marrow conditioning and leukemia depletion that allows efficient hematopoietic stem cell transplantation》发表于《Journal for Immunotherapy of Cancer》杂志，回顾并总结了造血干细胞移植（HSCT）在血液系统疾病中的应用，并提出当前预处理方案存在显著毒副作用，限制了其在临床中的广泛使用。研究团队开发了一种靶向CD117的双特异性T细胞结合剂（CD117×CD3 BTCE），通过特异性清除造血干细胞和白血病起始细胞，为HSCT提供更安全、高效的预处理方案。
背景知识
造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统疾病的重要手段，包括多种白血病、骨髓衰竭疾病及免疫缺陷病等。传统预处理方案依赖放疗和/或化疗，但这些手段伴随严重的短期和长期毒性，限制了其在部分患者中的使用。CD117（cKIT）是一种在造血干细胞和白血背景中广泛表达的受体酪氨酸激酶，其阻断可有效清除干细胞，为供体细胞提供植入空间。然而，现有抗CD117抗体半衰期长，导致供体细胞植入效率低下。本研究提出了一种新型CD117×CD3 BTCE，其半衰期短，通过T细胞介导的靶向清除，实现快速、高效的造血干细胞清除。该研究在人源化小鼠和AML-PDX模型中验证了其清除效果及供体细胞植入能力，为临床转化提供了有力依据。
研究方法与实验
研究团队构建了CD117×CD3 BTCE，该分子由靶向CD117的hSR1和靶向CD3的SP34-2单链抗体组成。通过体外结合实验、细胞毒性检测及流式细胞术分析，验证其对TF-1细胞（AML细胞系）和原代造血干细胞的特异性结合和杀伤能力。在人源化小鼠模型中，CD117×CD3 BTCE以每12小时注射的方式清除CD34+CD117+细胞，并在清除后注射供体CD34+细胞以评估移植效率。同时，通过移植实验验证该方法对白血病起始细胞（LIC）的清除能力。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究为造血干细胞移植的预处理提供了低毒性、高效率的新型策略。未来需在非人灵长类模型中进一步验证其安全性，并探索不同剂量与给药方式对T细胞募集和清除效率的影响。此外，该方法有望与基因编辑或细胞治疗策略结合，用于治疗单基因免疫缺陷病或代谢疾病。由于CD117在多种血液肿瘤细胞中高表达，该策略亦可能拓展至其他血液系统恶性肿瘤的靶向治疗。
结语
本研究提出了一种基于CD117×CD3双特异性T细胞结合剂的新型骨髓预处理策略。该方法通过T细胞介导的特异性杀伤，实现对正常造血干细胞及白血病起始细胞的高效清除，且血清半衰期短，避免了传统抗体疗法中因半衰期过长导致的供体植入延迟。在人源化小鼠和PDX模型中，该方法均能高效促进供体细胞植入，并防止白血病复发，为未来临床转化提供了坚实的实验基础。尽管在小鼠模型中未观察到显著毒性，但其在人类中的安全性仍需在非人灵长类动物模型中进一步评估。该研究为HSCT预处理提供了一种潜在的低毒性替代方案，尤其适用于基因治疗和细胞治疗的联合应用。
