神经退行性疾病中固有免疫激活的研究综述总结
固有免疫系统的异常激活是神经退行性疾病的核心致病机制。该机制通过模式识别受体识别损伤分子，引发炎症反应，进而导致蛋白质异常聚集、细胞功能障碍等系列病变，最终造成神经元死亡。这一过程在阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases，NDDs）的发展中起着关键作用。
神经退行性疾病核心特征
1.神经退行性疾病NDDs概况
NDDs如阿尔茨海默病AD、帕金森病PD、肌萎缩侧索硬化症ALS、额颞叶痴呆FTD在全球人口的患病率超1.7%，衰老为主要风险因素，未来数十年，病例预计增长2-3倍。临床以突触功能障碍、神经元死亡、无菌性神经炎症为核心，最终导致认知/运动功能丧失，目前缺乏根治性治疗。
2.神经退行性疾病NDDs病理共性
所有NDDs均存在异常蛋白聚集体（如图1），且蛋白聚集体是关键的“损伤相关分子模式（DAMPs）”：
●阿尔茨海默病（AD）：细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集体、细胞内高度磷酸化的微管结合蛋白tau（p-tau）聚集体；
●帕金森病（PD）：α-突触核蛋白（α-syn）聚集形成的路易体和路易神经突；
●肌萎缩侧索硬化症（ALS）/额颞叶痴呆（FTD）：肌萎缩侧索硬化症（ALS）及近50%的额颞叶痴呆（FTD）病例与43 kDa反式激活反应DNA结合蛋白（TDP-43）的失调有关，该蛋白错误定位并在躯体运动系统内外的神经元中形成磷酸化胞质聚集物；
这些蛋白可通过“朊病毒样机制”在脑内扩散，而神经炎症会加速这一过程。
图1 常见神经退行性疾病中的免疫激活与神经病理学标志
Castro-Gomez S, Heneka MT. Innate immune activation in neurodegenerative diseases. Immunity. 2024;PMID: 38599171.
固有免疫激活的核心机制：PRRs识别DAMPs
固有免疫系统通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或DAMPs，触发免疫反应。NDDs中，PRRs是连接蛋白聚集体与神经炎症的关键，核心机制如下（如图2）：
1.PRRs分类与功能
PRRs分为膜结合型（如Toll样受体TLRs、RAGE）和胞内型（如NOD样受体NLRs、cGAS-STING、炎症小体），主要表达于小胶质细胞（中枢固有免疫核心细胞），也存在于星形胶质细胞、神经元等，激活后通过以下途径发挥作用：
●转录激活：激活NF-κB、IRF3等转录因子，诱导促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）和I型干扰素（IFN-I）表达；
●非转录反应：触发吞噬作用、自噬、炎症小体激活及焦亡（GSDMD介导的炎性细胞死亡）。
2.关键通路与分子
●炎症小体：以NLRP3最为关键，Aβ、α-syn、TDP-43等DAMPs可激活NLRP3-ASC-caspase-1复合物，切割pro-IL-1β/IL-18为活性形式，还可通过GSDMD诱导焦亡，加剧神经损伤；AD/PD/ALS/FTD中均存在NLRP3异常激活，基因敲除（如Nlrp3⁻/⁻）可缓解疾病病理。
●cGAS-STING通路：胞质中异常DNA（如线粒体DNAmtDNA、衰老细胞核DNA）激活cGAS，生成第二信使cGAMP，进而激活STING；STING招募TBK1磷酸化IRF3，诱导IFN-I反应，同时激活NF-κB；该通路在AD（Aβ/tau触发）、PD（α-syn诱导DNA损伤）、ALS（TDP-43导致mtDNA释放）、FTD（C9orf72缺陷致STING降解障碍）中均起关键作用，抑制STING可逆转脑衰老和认知下降。
●其他PRRs：包括TLRs（识别Aβ/α-syn/TDP-43，如TLR2/4介导AD/PD免疫激活）、嘌呤能受体（如P2X7R激活NLRP3）、TREM2（结合ApoE/Aβ，维持小胶质细胞代谢稳态，突变增加AD/PD/FTD风险）、RAGE（结合Aβ/α-syn/HMGB1，加速AD/PD病理）。
图2 神经退行性疾病中的DAMP感知受体与固有免疫通路
Castro-GomezS,HenekaMT. Innateimmuneactivationinneurodegenerativediseases.Immunity.2024;PMID:38599171.
3.DAMPs的核心角色
NDDs中DAMPs来源包括：
●直接DAMPs：异常聚集蛋白（Aβ、tau、α-syn、SOD1、TDP-43）；
●间接DAMPs：受损/衰老细胞释放的分子（mtDNA、ATP、HMGB1、热休克蛋白HSPs、组蛋白）；
这些DAMPs通过“激活PRRs→放大炎症→促进蛋白聚集/神经元死亡”形成恶性循环。
各NDDs中固有免疫激活的特异性机制
1.阿尔茨海默病（AD）
●核心DAMPs与PRRs：Aβ（激活TLR2/4/6、NLRP3、cGAS-STING、TREM2）、p-tau（激活胞内NLRs、cGAS-STING）；
●关键证据：小胶质细胞激活早于Aβ斑块形成，AD风险基因中51%富集于固有免疫通路（如TREM2、ABCA7）；环境因素（衰老、创伤性脑损伤TBI、感染、肥胖）均通过激活免疫加剧病理；
●机制特点：ASC斑点（炎症小体组分）可“交叉播种”Aβ聚集，TREM2通过维持小胶质细胞吞噬功能限制Aβ扩散，RAGE则促进Aβ跨血脑屏障转运。
2.帕金森病（PD）
●核心DAMPs与PRRs：α-syn（激活TLR2/4/5、NLRP3、cGAS-STING、CR3/CR4、RAGE）；
●关键证据：α-syn从嗅觉/肠道迷走神经开始，以朊病毒样扩散至脑内；小胶质细胞激活早于多巴胺能神经元死亡，外周单核细胞浸润（如CCR2⁺单核细胞）加剧神经炎症；
●机制特点：α-syn通过CD36-Fyn激酶通路激活NLRP3，cGAS-STING因α-syn诱导的DNA损伤而激活，TLR4缺陷可减轻MPTP诱导的PD模型病理。
3.肌萎缩侧索硬化症（ALS）
●核心DAMPs与PRRs：SOD1、TDP-43（激活TLR2/4、NLRP3、cGAS-STING）；
●关键证据：脊髓前角TLR2/4/RAGE表达上调，TBK1突变（占家族性ALS/FTD3%）导致IFN-I反应缺陷；小胶质细胞/星形胶质细胞中突变SOD1/TDP-43激活炎症，敲除小胶质细胞SOD1可延长模型小鼠生存期；
●机制特点：TDP-43通过破坏线粒体释放mtDNA，激活cGAS-STING；NLRP3炎症小体激活导致运动神经元焦亡，抑制NLRP3可缓解疾病进展。
4.额颞叶痴呆（FTD）
●核心DAMPs与PRRs：tau、TDP-43、C9orf72重复序列DRPs（激活TLR4、NLRP3、cGAS-STING、TREM2）；
●关键证据：C9orf72缺陷致STING降解障碍，引发过度IFN-I反应；TREM2突变增加FTD风险，其缺陷加剧tau病理；
●机制特点：DRPs激活NLRP3炎症小体，诱导IL-1β生成并抑制TREM2介导的DRP清除；小胶质细胞激活（如PK11195-PET检测）比脑萎缩更能预测认知下降。
研究意义与治疗展望
固有免疫激活并非NDDs的“继发事件”，而是早期驱动因素：它与蛋白聚集、突触损伤、神经元死亡相互作用，加速疾病进展；遗传（如TREM2、TBK1突变）和环境（如衰老、感染）因素均通过调控固有免疫影响疾病易感性。
1.潜在治疗方向
●靶向PRRs：如TLR4抑制剂（TAK-242）、TREM2激活抗体（ADII期临床）、RAGE拮抗剂；
●抑制炎症小体：如NLRP3抑制剂（缓解AD/PD/ALS病理）；
●调控cGAS-STING：如STING抑制剂（逆转脑衰老）；
●其他：嘌呤能受体拮抗剂（如P2X7R抑制剂）、小胶质细胞代谢调节剂（如mTOR抑制剂）。
2.生物标志物开发
可溶性TREM2（sTREM2）、I型干扰素、NLRP3相关细胞因子（如IL-1β/IL-18）可作为AD/PD/FTD的病程标志物，助力早期诊断。
综述详细阐述了各NDDs中固有免疫激活的特异性机制（如AD中Aβ通过TREM2调控小胶质细胞吞噬、PD中α-syn经CD36-Fyn通路激活NLRP3），并明确固有免疫激活是NDDs的早期驱动因素而非继发事件。最后，综述提出靶向PRRs（如TLR4抑制剂、TREM2激活抗体）、抑制炎症小体（如NLRP3抑制剂）、调控cGAS-STING通路等潜在治疗方向，同时指出可溶性TREM2、I型干扰素等可作为NDDs病程标志物，为疾病精准诊疗提供新思路。赛业生物可为您提供各种固有免疫系统中的相关的动物模型及各种神经退行性疾病模型，为开发靶向免疫通路的早期干预策略提供了理论基础。
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