Cell Genomics：人类特有的新基因与肿瘤发生相关，有望作为新抗原

与大多数通过基因复制产生的新基因不同，从头起源基因（de novo genes）直接从非编码基因组区域中产生。在人类中，这些“年轻的”新基因可能在塑造人类特有性状和疾病易感性方面发挥潜在作用。

 

然而，这些新基因的鉴定和功能研究却面临着巨大挑战。它们的开放阅读框较短，表达水平较低，频繁出现在重复区域，且跨物种保守性差，所有这些特征均增加了基因定义和注释的难度。此外，缺乏母源基因也限制了人们对其进化轨迹、功能和疾病相关性的了解。

 

近日，中科院遗传与发育生物学研究所李川昀团队与北京大学程强团队报告了人类的37个新基因，揭示了新基因在肿瘤发生中的关键作用，并探索了其在癌症免疫治疗中的应用潜力。这项研究成果于7月17日在线发表于《Cell Genomics》上。

 

 

研究材料与方法

在这项研究中，研究人员对120种哺乳动物的基因组、1,630个人类转录组和279个翻译组数据以及1亿条质谱数据进行系统分析，以鉴定人类特有的新基因。他们通过CRISPR-Cas9技术筛选出促癌基因。他们还针对ELFN1-AS1和TYMSOS开发出抗肿瘤mRNA疫苗，并在免疫系统人源化小鼠模型（huHSC-C-NKG-ProF，由赛业生物提供）上评估了抗肿瘤效果。

 

技术路线

通过120种哺乳动物的基因组比对，从100个候选基因中鉴定出37个人类新基因

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探究新基因的表达动态，发现其在肿瘤中的表达上调和时空扩展

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通过CRISPR-Cas9筛选实验评估新基因在肿瘤发生中的作用

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针对两个新基因设计mRNA疫苗，并在人源化小鼠中评估抗肿瘤效果

 

研究结果

人类新基因的鉴定及其进化轨迹

 

为了准确鉴定近期在人类中出现的编码蛋白质的新基因，研究人员系统评估了100个候选基因的起源、进化轨迹及其在基因组背景下的表达。基于120种哺乳动物的全基因组同线性比对，他们建立了严格的三步筛选流程（图1），从100个候选基因中鉴定出37个从头起源基因。其中，20个为人类特异性基因，17个为人类与猿类共有的人猿超科特异性基因。

 

在对开放阅读框形成、RNA核输出和蛋白质稳定性等四种核心基因特性进行比较分析后，他们惊讶地发现新基因在这些特性上的水平与经典基因和非编码区域相当，甚至更高。不过，新基因在翻译效率上处于经典基因和非编码基因之间，且似乎随着时间的增加进一步优化，支持了连续进化模型。他们认为，这些新基因很可能起源于预先存在的基因样“前体”，这些前体在适应性功能的选择压力下形成，随后通过优化某些特征在人类中形成蛋白质。

 

鉴定从头起源基因的三步流程

 

新基因在肿瘤中表现出时空扩展的表达

 

为了探究这些新基因的表达动态，研究人员分析了27种人类组织和多个发育阶段的RNA-seq数据，发现它们在正常组织中的表达呈现明显的时空特异性，主要在睾丸和大脑组织中表达。然而，这些基因在对应的肿瘤类型中表现出显著上调。13个基因表现出表达谱扩展，即在匹配的正常组织中检测不到表达。例如，ELFN1-AS1在所有正常组织中几乎不表达，但在结肠腺癌和卵巢癌中显著表达，而TYMSOS通常仅限于早期肝脏发育，但在肝细胞癌中重新激活。

 

他们在进一步分析后发现，新基因在肿瘤中的表达扩展与基因组结构重组有关，其中16.2%的扩展事件和16.4%的肿瘤特异性上调与染色体外DNA（ecDNA）扩增相关。例如，当环状ecDNA扩增时，MYEOV在膀胱尿路上皮癌（BLCA）中的表达显著升高。总的来说，新基因在肿瘤中的表达上调和时空扩展暗示其在肿瘤发生中起作用，这可能通过增殖性恶性细胞的重编程和细胞可塑性的维持来实现。

 

新基因在肿瘤细胞增殖中发挥作用

 

那么，这些新基因是否直接参与肿瘤发生？为了回答这一问题，研究人员针对27个新基因开展了CRISPR-Cas9筛选实验，评估了sgRNA对五种癌细胞系（包括U87、SW480和HeLa等）生长的影响。他们发现，57.1%（12/21）的新基因敲除会导致肿瘤细胞增殖被明显抑制，突出了它们在肿瘤发生中的作用。

 

与这些结果一致，这些新基因还有望作为临床的预后标志物。通过分析5,278名患者的临床和转录组数据，他们观察到对于86.5%（32/37）的新基因，表达水平较高的患者在至少一种癌症类型中表现出预后较差。例如，ELFN1-AS1表达水平升高与结肠腺癌患者生存时间显著缩短相关。这些结果凸显了这些新近出现的新基因作为抗肿瘤候选药物靶点的潜力。

 

新基因可作为癌症免疫治疗中的新抗原

 

考虑到某些新基因具有独特的表达模式（在早期发育中激活，成体组织中沉默，并在肿瘤中重新激活），研究人员探索了这些基因是否有望作为新抗原用于抗肿瘤mRNA疫苗的开发。作为概念验证，他们针对两个新基因设计了mRNA脂质纳米颗粒，分别是ELFN1-AS1（在结肠癌中重新激活）和TYMSOS（在肝癌中重新激活）（图2）。

 

在免疫系统人源化小鼠模型（huHSC-C-NKG-ProF，由赛业生物提供）中，这两种LNP–mRNA疫苗均能有效诱导抗原特异性T细胞反应，并在早期阶段显著抑制肿瘤进展。不过，mRNA疫苗的整体抗肿瘤效果有限。于是，他们探讨了联合使用mRNA疫苗和PD-1–laIL-2治疗的效果。他们发现，这种联合治疗产生了更强的抗肿瘤效果，能够有效抑制小鼠中的肿瘤进展。

 

此外，研究人员还预测并合成了ELFN1-AS1和TYMSOS中与HLA-A亚型具有高亲和力的肽段，并通过IFN-γ ELISpot实验评估了6名结直肠癌患者外周血单核细胞（PBMC）中的抗原特异性T细胞反应。他们发现，2名患者的PBMC与肽段共培养后显示出IFN-γ反应的显著升高，表明这些新基因衍生的抗原具有免疫原性。这些发现支持人类新基因作为抗肿瘤mRNA疫苗策略中新抗原的潜力。

 

两种靶向新基因的mRNA疫苗抑制人源化小鼠的肿瘤生长

 

结论

人类新基因的致癌作用及其作为新抗原的潜力

 

总的来说，这项研究鉴定出人类37个新近出现的从头起源基因。研究人员观察到这些基因在肿瘤中的表达普遍上调并呈现时空扩展，其中环状ecDNA扩增可能在此发挥作用。他们还确定了这些新基因与肿瘤发生之间的关系。作为概念验证，他们针对两个新基因开发出mRNA疫苗，并证明其作为抗肿瘤疗法中新抗原的潜力。

 

原文检索

Xiao et al., Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy, Cell Genomics (2025), https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100928