世界血友病日｜国内首款AAV基因治疗新药获批！浅析动物模型如何推动疾病治疗突破
4月10日，国家药监局（NMPA）官网公示，信念医药的AAV基因治疗药物波哌达可基注射液（商品名：信玖凝；研发代号：BBM-H901）正式获批，用于治疗血友病B成年患者。作为国内首个获批的罕见病基因疗法，这款“一次给药、长期有效”的创新药，不仅将显著改善患者生存质量，更标志着中国基因治疗领域迈入商业化新阶段。
恰逢世界血友病日（4月17日）前夕，这一重大突破让我们看到，即使从动物模型到临床转化长路漫漫，血友病研究领域也正在迎来全新变革。
从遗传机制到基因治疗新突破
血友病是一组遗传性出血性疾病，主要分为三种类型：A型（凝血因子Ⅷ缺乏）、B型（凝血因子Ⅸ缺乏）和C型（凝血因子Ⅺ缺乏），A型和B型最为常见。A型血友病由F8基因突变导致凝血因子Ⅷ缺乏，B型血友病则由F9基因突变引起凝血因子Ⅸ缺乏。目前，凝血因子替代疗法是血友病的主要治疗手段[1]。
注射液BBM-H901采用工程化改造的嗜肝性重组腺相关病毒（rAAV）载体，可将含优化的人凝血因子Ⅸ基因递送到患者肝脏细胞内。据数据显示，与预防性FⅨ替代疗法相比，BBM-H901能够显著降低患者的年化出血率（ABR），快速提升患者体内FⅨ活性水平并持续稳定表达，从而预防出血事件。
动物模型重塑基因治疗研发新范式
在基因治疗研发中，合适的动物模型至关重要。它们是验证治疗安全性和有效性的关键平台，能帮助研究人员更好地理解药物作用机制和潜在风险。然而，基因治疗面临跨物种差异和人类基因调控机制难以模拟等瓶颈问题。通过构建人源化动物模型，将小鼠目标基因替换为人类基因，可以显著提高临床前研究的可靠性，加速基因疗法药物研发进入临床试验阶段。
为推动包括凝血之内的相关血液疾病研究，赛业生物构建了HUGO-GT®全基因组人源化模型B6-hF9小鼠（产品编号：C001644），以及B6-F8 KO、F9 KO等多款小鼠模型。
模型验证数据——以B6-hF9小鼠为例
（1）基因表达检测
图1 野生型小鼠（WT）和B6-hF9小鼠（hF9）肝脏中人源和鼠源F9基因表达检测（7周龄）
RT-qPCR检测结果显示，在雄性B6-hF9小鼠的肝脏中检测到人源F9的显著表达，未检测到鼠源F9的表达。在雄性野生型小鼠的肝脏中检测到鼠源F9的显著表达，未检测到人源F9的表达（n=3，Bars represent mean ± SEM）。
（2）蛋白表达检测
图2 野生型小鼠（WT）和B6-hF9小鼠（hF9）血浆中人源Factor IX表达检测（6周龄）
Elisa检测结果显示雌性和雄性B6-hF9小鼠血浆中人源Factor IX表达显著高于野生型小鼠（n=5，Bars represent mean ± SD）。
（3）凝血四项检测
图3 野生型小鼠（WT）和B6-hF9小鼠（hF9）凝血指标对比分析（6周龄）
雌性和雄性B6-hF9小鼠的活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）及纤维蛋白原（FIB）含量与野生型小鼠相比均没有统计学差异（nB6-hF9=5，nWT=4，Bars represent mean ± SEM）。
