肌肉“甜蜜”的负担：Gaa KO小鼠助力攻克庞贝病难题

当本应为身体提供能量的糖原，变成不断累积、侵蚀肌肉与器官的“甜蜜负担”时，生命将承受何等沉重的代价？这就是庞贝病（Pompe Disease），一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，又称糖原贮积病II型（GSD II） ^[1]。它如同沉默的威胁，无声地夺走患者的力量，尤其对于婴幼儿患者，更面临着严峻的心脏和呼吸系统挑战。

 

图1. 庞贝病患者最常见的症状是运动和呼吸障碍 ^[1]。

 

揭秘庞贝病：GAA基因缺陷与糖原“围城”

庞贝病是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症，由GAA基因突变引起。该基因编码在溶酶体内分解糖原的关键酶——酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）。当GAA酶缺乏或功能失常时，糖原无法有效清除，在溶酶体内进行性积累，导致溶酶体肿胀及细胞损伤、功能紊乱甚至死亡，进而严重损害心脏、骨骼肌和呼吸肌 ^[1-2]。庞贝病的全球患病率约为1/40,000。根据发病年龄和严重程度，主要分为婴儿型（IOPD）和晚发型（LOPD） ^[1-2]。婴儿型病情凶险，患儿常在出生数月内出现严重肌无力、显著心脏扩大（心肌病）、呼吸困难，不及时治疗常致早期夭折。晚发型症状相对缓和，发病于儿童期至成年期，主要表现为渐进性肢体近端和躯干肌无力、呼吸功能下降，严重影响生活质量 ^[3]。

 

图2. GAA突变导致庞贝病的病理机制  ^[4]。

 

治疗进展：从酶替代疗法到基因疗法的曙光

幸运的是，随着医学的进步，庞贝病的治疗已取得突破。酶替代疗法（ERT）是目前主要的治疗手段，通过静脉输注重组人GAA（rhGAA），如阿糖苷酶α（Myozyme®/Lumizyme®），来补充患者体内缺失的酶，延缓疾病进展 ^[3-5]。然而，酶替代疗法并非完美，抗体产生、药物递送效率、对神经系统病变的有限效果以及高昂的治疗费用，都是亟待解决的挑战。因此，全球研究者正积极探索更前沿的治疗策略 ^[6-12]：

 

• 基因治疗：利用AAV等病毒载体将正常的GAA基因递送至患者体内，以期实现“一次治疗，长期有效”。目前，多个针对庞贝病的基因治疗临床试验正在进行中，展现出巨大的潜力，有望从根本上改变治疗格局。
• 下一代ERT：开发具有更好靶向性、更长半衰期或更高活性的改良型酶制剂。
• 底物减少疗法（SRT）：通过抑制糖原合成来减轻溶酶体负担。

 

图3. 各类庞贝病疗法在细胞（肝脏或骨骼肌）内的作用机制示意图 ^[11]。

 

科研利器：Gaa KO小鼠模型

攻克庞贝病，离不开可靠的临床前研究模型。小鼠的Gaa基因与人类GAA基因具有较高的保守性，并且Gaa基因敲除（KO）小鼠能够很好地模拟人类庞贝病的关键病理生理特征，包括GAA酶活性缺失、多组织（尤其是心脏和骨骼肌）糖原累积、肌肉功能受损等 ^[12-13]。基于Gaa KO小鼠模型为阐明庞贝病病理生理机制及评估酶替代疗法（ERT）和腺相关病毒（AAV）基因疗法有效性提供了重要的研究工具 ^[14]。这使得Gaa KO小鼠成为研究庞贝病发病机制、评估酶替代疗法效果、筛选新药以及验证基因治疗等创新疗法安全性和有效性的理想工具。

 

 

图4. Gaa KO小鼠研究案例：用于庞贝病RNA干扰疗法的临床前评估 ^[15]。

 

赛业生物Gaa KO小鼠：精准模拟，数据可靠

为满足庞贝病研究的迫切需求，赛业生物开发了Gaa基因敲除（Gaa KO）小鼠（产品编号：C001702）。初步数据显示，Gaa KO小鼠心脏和腓肠肌中的GAA活力显著缺失，并出现心脏和腓肠肌糖原严重累积、肌力降低等生理生化缺陷。

部分验证数据如下（详见品系说明书）。

 

• 肌力降低

与野生型小鼠相比，Gaa KO小鼠肌力测试数值较低。

图5. 12周龄纯合雌性Gaa KO小鼠和野生型（WT）小鼠肌力测试（n=5）。

 

• 体重异常

12周龄的Gaa KO小鼠的体重高于野生型小鼠。

 

图6. 12周龄纯合雌性Gaa KO小鼠和野生型（WT）小鼠的体重数据（n=5）。

 

• 心脏和腓肠肌糖原严重累积

Gaa KO小鼠心脏和腓肠肌的糖原含量明显高于野生型对照组。其中，Gaa KO小鼠心脏的糖原含量约为野生型的33倍，而腓肠肌中约为2倍。

 

图7. 12周龄纯合雌性Gaa KO小鼠和野生型（WT）小鼠的心脏和腓肠肌的糖原含量检测（n=3）。

 

• GAA活力缺失

Gaa KO小鼠心脏和腓肠肌中的GAA活力明显低于野生型对照组。其中，Gaa KO小鼠心脏和腓肠肌的GAA活力约为野生型小鼠的十分之一。

 

 

图8. 12周龄纯合雌性Gaa KO小鼠和野生型（WT）小鼠的心脏和腓肠肌的GAA活力检测（n=3）。

 

综上所述，Gaa KO小鼠（产品编号：C001702）成功模拟了庞贝病的核心病理特征：GAA酶活力缺失、心脏和骨骼肌中显著的糖原累积以及由此导致的肌力下降。该模型表型稳定，数据可靠，是进行庞贝病基础研究、药物筛选和疗效评价的理想选择。我们期待这款高质量的疾病模型能为庞贝病研究领域提供助力，加速创新疗法的开发进程，早日为患者带来福音！

 

参考文献

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