Nature Microbiology
HIV感染重编程CD4+ T细胞进入静息状态与前病毒潜伏

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该研究揭示了HIV感染如何通过激活p53和KLF2信号通路，抑制MYC及增殖相关通路，从而诱导CD4+ T细胞进入潜伏状态，为靶向潜伏库提供新思路。

 

文献概述
本文《HIV infection reprogrammes CD4+ T细胞 for quiescence and entry into proviral latency》，发表于Nature Microbiology杂志，回顾并总结了HIV感染过程中CD4+ T细胞的转录组重编程，以及其对病毒潜伏的促进作用。文章通过单细胞RNA-seq与功能实验，系统分析了HIV感染早期的基因表达变化，重点聚焦于KLF2与p53信号通路的激活及其对MYC和细胞周期的抑制作用。研究还进一步确认了KLF2在HIV潜伏中的关键调控角色，并通过shRNA筛选和患者来源的CD4+ T细胞实验进行验证。

背景知识
HIV感染后迅速建立潜伏库是治愈的主要障碍。潜伏库主要由静息记忆CD4+ T细胞构成，这些细胞在停止抗病毒治疗后可迅速激活病毒复制。目前研究认为细胞进入静息状态是潜伏的关键，但其他机制如病毒基因组整合位点、Tat蛋白波动表达等也参与其中。KLF2与p53是已知的静息调控因子，但在HIV感染细胞中的功能尚未明确。本研究填补了该空白，首次系统性揭示了HIV感染如何激活这些因子，进而驱动T细胞进入静息状态，为靶向潜伏库的治疗策略提供新方向。

 

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研究方法与实验
研究团队使用QUECEL模型，对HIV感染的原代CD4+ T细胞进行单细胞RNA测序和转录组分析，结合shRNA筛选、Western blot、流式细胞术及功能验证实验，系统性评估HIV感染对细胞周期、增殖及转录组的影响。实验包括不同极化T细胞的感染比较、细胞因子诱导静息、TCR再激活等条件下的基因表达动态分析，以及KLF2过表达和敲低实验验证其对MYC及增殖标志物的影响。

关键结论与观点

• HIV感染在72小时后显著激活KLF2和p53信号通路，抑制MYC及其靶基因表达，模拟静息T细胞的转录组特征。
• KLF2的表达与MYC呈强负相关，且敲低KLF2可部分逆转HIV诱导的增殖抑制，表明其在潜伏形成中起关键作用。
• 即使在高IL-2环境中，HIV感染仍可诱导CD4+ T细胞进入转录组静息状态，说明其作用独立于细胞因子调控。
• shRNA筛选发现KLF2是维持细胞静息与病毒潜伏的重要因子，而MYC则与潜伏解除相关。
• Rev突变病毒仍能诱导细胞静息，说明Tat或Nef可能是HIV潜伏的关键调控因子。

研究意义与展望
本研究首次系统性揭示HIV感染如何通过激活KLF2和p53通路，抑制MYC及增殖相关基因，从而诱导CD4+ T细胞进入静息状态，为病毒潜伏提供细胞基础。这为靶向潜伏库的治疗策略提供了新的分子干预节点，如调控KLF2或MYC活性，可能有助于激活潜伏病毒并清除感染细胞。未来研究可进一步探索HIV如何通过Tat或Nef调控这些通路，以及在体内模型中验证靶点干预效果，推动功能性治愈策略的发展。

 

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结语
该研究通过原代CD4+ T细胞模型和多组学分析，首次系统性揭示HIV感染可诱导细胞进入转录组静息状态，主要通过激活KLF2和p53通路，并抑制MYC及细胞周期相关基因。该机制为病毒潜伏提供细胞基础，也为清除潜伏库提供了潜在治疗靶点。研究结果不仅加深了对HIV潜伏机制的理解，也为未来抗潜伏治疗策略提供新方向，具有重要的转化医学价值。

 

Leah M Plasek Hegde, Lalith S Gunawardane, Farshad Niazi, Jonathan Karn, and Saba Valadkhan. HIV infection reprogrammes CD4+ T cells for quiescence and entry into proviral latency. Nature Microbiology.