Endocrine Pathology
11岁携带DICER1突变女孩甲状腺肿瘤新亚型：混合滤和Morule生长模式扩展DICER1相关甲状腺病变谱
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首次描述DICER1相关儿童甲状腺肿瘤的新生长模式，该肿瘤具有滤泡和Morule混合结构，分子和免疫组化特征揭示WNT/β-catenin激活与甲状腺非典型增生的关系，为甲状腺癌尤其是罕见类型提供新的分子线索和病理特征。
文献概述
本文《DICER1-Related Pediatric Thyroid Neoplasm with Follicular and Morular Growth: A Tumor That Did Not Read the Textbook》，发表于《Endocrine Pathology》杂志，回顾并总结了一例11岁女孩因携带DICER1 germline p.(Tyr1357fs*18)突变而发展出的甲状腺肿瘤。该肿瘤显示独特的混合滤泡和Morule生长模式，且Morule区域特异性表达CD10和CDX2，同时显示β-catenin核质共定位表达。此外，该肿瘤还携带DICER1 somatic p.(Asp1910Tyr)和CTNNB1 p.(Thr41Ala)突变。文章提供了详细的免疫组化、组织学及基因突变数据，扩展了DICER1相关甲状腺病变的病理谱系，并间接支持了Morule区域WNT/β-catenin激活与甲状腺滤泡分化缺陷的关系。该研究为儿科DICER1相关甲状腺肿瘤的分子机制和诊断提供了新的参考。
背景知识
DICER1基因编码RNase III内切酶，是miRNA生物发生的关键酶，其突变导致5p:3p miRNA比例异常，从而引发多种肿瘤，包括甲状腺病变。Morule结构在多种器官中存在，如肺、胰腺、结直肠和妇科系统，常表达CD10和β-catenin核质共定位，提示WNT/β-catenin信号激活。在甲状腺中，Cribriform Morular Thyroid Carcinoma（CMTC）已被报道与WNT/β-catenin激活有关，但其起源尚存争议。本文病例显示，Morule区域缺乏滤泡标志物，但表达CD10、CDX2及核质β-catenin，而滤泡区域则保留TTF1、PAX8、thyroglobulin等标志物。这种分子异质性提示DICER1和CTNNB1突变在不同细胞克隆中协同作用，可能影响肿瘤分化路径。研究为DICER1相关甲状腺肿瘤的分子机制提供了新的视角，特别是在Morule区域与滤泡区域的基因表达差异方面。
研究方法与实验
本研究采用Laser Capture Microdissection（LCM）从FFPE甲状腺组织中分离不同区域细胞，包括主结节的滤泡和Morule结构、腺瘤样结节及正常甲状腺组织。随后进行Whole-Exome Sequencing（WES），聚焦于WNT/β-catenin通路（APC、AXIN1/2、CTNNB1）及甲状腺滤泡性肿瘤相关基因（如BRAF、RAS、TERT等）的突变分析。此外，研究团队通过免疫组化染色评估多种标志物的表达，包括TTF1、PAX8、thyroglobulin、TPO、keratin、CD10、CDX2、β-catenin、Ki67等。
关键结论与观点
研究意义与展望
该研究首次在甲状腺中描述了DICER1相关肿瘤的Morule结构，并揭示其与WNT/β-catenin激活的关联。这种混合生长模式可能为DICER1相关甲状腺肿瘤的新亚型，提示临床病理诊断中需结合免疫组化和基因检测。未来研究可进一步探索DICER1和CTNNB1双突变在甲状腺中的功能机制，以及Morule区域是否可作为DICER1相关肿瘤的潜在标志。此外，该病例为儿童甲状腺肿瘤的分子机制研究提供了新思路，尤其在非侵袭性肿瘤的预后评估中，可能需要重新评估Ki67指数的临床意义。
结语
本文首次报道了一例携带DICER1 germline突变的11岁女孩发展出独特的甲状腺肿瘤，其组织学显示滤泡与Morule结构混合生长。该肿瘤未表现出侵袭性，但携带DICER1和CTNNB1双突变，提示其可能为一种新的DICER1相关甲状腺病变亚型。免疫组化显示，Morule区域特异性表达CD10和CDX2，并具有核质β-catenin表达，而滤泡区域保留典型甲状腺标志物，如TTF1、PAX8、thyroglobulin等。这种分子异质性可能解释了CMTC中滤泡标志物缺失的机制，提示WNT/β-catenin激活可能抑制甲状腺滤泡分化。研究结果为DICER1相关甲状腺肿瘤的分子机制和病理特征提供了新证据，并提示在临床分子检测和诊断中需关注DICER1和CTNNB1突变的组合。
