Translational Neurodegeneration
酒石酸长春罗汀联合基因编辑模型助力阿尔茨海默病治疗

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该综述系统总结了精神活性物质，特别是GABA受体调节剂和大麻素，对阿尔茨海默病的潜在治疗机制。文章结合分子生物学、动物模型和临床研究，探讨了这些物质的神经保护作用和认知改善潜力，为AD治疗提供了新的研究思路。

 

文献概述
本文《Psychoactive substances: novel molecular insights and therapeutic potential for Alzheimer’s disease》发表于《Translational Neurodegeneration》杂志，回顾并总结了精神活性物质对阿尔茨海默病（AD）的治疗潜力及其分子机制。文章系统分析了中枢神经系统抑制剂、兴奋剂、大麻素、致幻剂、阿片类物质等对AD病理进程的影响，涵盖Aβ沉积、tau蛋白磷酸化、氧化应激、神经炎症等多个方面。

背景知识
阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能下降为特征的神经退行性疾病，主要病理特征包括Aβ斑块沉积、神经纤维缠结（NFT）、神经元死亡及神经胶质增生。目前，AD的发病机制复杂，涉及Aβ假说、tau病理学、ApoE基因多态性及环境因素。尽管已有多种药物靶向Aβ或tau蛋白，但临床疗效有限，疾病修饰治疗仍面临高失败率。近年来，精神活性物质因其调节神经网络、改善认知功能的作用受到关注。这些物质可通过影响神经递质释放、调控氧化应激及炎症通路，为AD治疗提供新的干预策略。然而，长期使用可能伴随认知损害或成瘾风险，因此需在分子机制与动物模型中深入评估其安全性与疗效。

 

提供多种靶点人源化小鼠模型，支持代谢性疾病、肿瘤免疫、神经系统疾病等领域的药物开发。模型涵盖hGLP-1R、hPCSK9、hLPA等靶点，适用于阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机制研究与药物筛选。

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研究方法与实验
文章系统检索了PubMed、Science Direct和Web of Science数据库，筛选2000年至2025年间关于精神活性物质与AD关系的研究。纳入标准为原始研究和综述文章，且以英文发表。研究聚焦于精神活性物质的分子靶点，包括GABA受体、大麻素受体、腺苷受体、烟碱受体等，并评估其对Aβ沉积、tau蛋白磷酸化、神经炎症、突触可塑性及神经发生的影响。此外，作者还讨论了基因编辑动物模型（如APP/PS1、5×FAD小鼠）在药物筛选和机制验证中的作用。

关键结论与观点

• 苯二氮䓬类药物（BDZs）通过增强GABAergic信号通路，减少Aβ沉积和tau磷酸化，可能对AD具有神经保护作用，但长期使用可能加重认知障碍。
• 低剂量Δ9-四氢大麻酚（THC）可抑制Aβ聚集，改善AD小鼠的空间学习能力，且与CBD联用时具有协同作用。
• 大麻二酚（CBD）通过非CB1/2受体机制（如GlyR、TRPV2、GPR3）改善AD病理，具有抗炎、抗氧化、抑制tau蛋白异常聚集等多重作用。
• 咖啡因通过拮抗腺苷A2A受体（A2AR），减少Aβ诱导的神经毒性，改善突触功能，但高剂量可能适得其反。
• 尼古丁通过激活α7 nAChRs，增强PI3K/Akt信号通路，促进神经保护和突触可塑性，对AD患者认知具有改善作用。
• 基因编辑小鼠（如APP/PS1、5×FAD）在精神活性物质药效评估中具有重要价值，为AD机制研究和药物筛选提供了可靠模型。

研究意义与展望
该综述强调精神活性物质在AD治疗中的多靶点调控特性，提示其在神经保护、抗炎、抗氧化和突触修复方面具有应用前景。未来研究应进一步评估长期用药的安全性、剂量优化及个体化治疗策略。结合AI辅助模型筛选与基因编辑技术，开发更精准的药物靶向平台，将有助于推动精神活性物质的临床转化研究。

 

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结语
本文系统总结了精神活性物质在AD治疗中的分子机制，涵盖GABA受体调节、大麻素受体激活、腺苷受体拮抗、烟碱受体调控等多条信号通路。研究指出，低剂量THC、CBD及咖啡因在AD动物模型中显示出改善Aβ和tau病理的能力，但高剂量或长期使用可能产生不良反应。基因编辑小鼠（如APP/PS1、5×FAD）在药物筛选与机制研究中发挥重要作用。综上，精神活性物质具有一定的神经保护潜力，但仍需进一步临床验证。

 

Chonglei Fu, Xuehui Li, Xiaoxing Liu, Lin Lu, and Guichang Zou. Psychoactive substances: novel molecular insights and therapeutic potential for Alzheimer's disease. Translational Neurodegeneration.