J Immunother Cancer
靶向HK3可增强宫颈癌抗肿瘤免疫
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该研究首次揭示了HK3在肿瘤相关巨噬细胞中通过抑制抗原交叉呈递从而削弱CD8+ T细胞抗肿瘤免疫应答的关键作用，并提出靶向HK3联合免疫检查点抑制剂可显著增强抗肿瘤疗效，为宫颈癌免疫治疗提供全新策略。
文献概述
本文《Targeting HK3 in tumor-associated macrophages enhances antitumor immunity through augmenting antigen cross-presentation in cervical cancer》，发表于Journal for Immunotherapy of Cancer杂志，回顾并总结了宫颈癌免疫微环境中巨噬细胞与T细胞互作机制及其调控抗肿瘤免疫应答的潜力。研究通过单细胞测序、基因编辑小鼠模型及多种分子生物学技术，系统解析了HK3在巨噬细胞中的非代谢性功能及其对交叉呈递能力的影响。
背景知识
宫颈癌是女性中第四大常见恶性肿瘤，尽管HPV疫苗和筛查技术已显著降低发病率，晚期或复发性宫颈癌仍预后不良，免疫治疗疗效有限。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中主要的免疫抑制细胞，其抗原呈递功能障碍是T细胞应答受限的关键因素之一。因此，重编程TAMs以恢复其交叉呈递能力成为当前研究热点。然而，调控交叉呈递的分子机制尚不明确。该研究通过免疫分型与基因表达分析，发现HK3在TAMs中高表达，并与CD8+ T细胞浸润呈正相关，但其高表达却预示不良预后。进一步机制研究发现，HK3通过结合mTOR促进TFEB核转位，激活溶酶体功能，从而加速抗原降解，抑制有效交叉呈递。研究还发现，HK3缺失可恢复巨噬细胞的交叉呈递能力，并与PD-1阻断具有协同抗肿瘤作用。因此，靶向HK3可作为增强宫颈癌免疫治疗的新策略。
研究方法与实验
研究采用单细胞RNA测序与流式细胞术分析HK3在宫颈癌患者及小鼠模型中的表达谱；通过Hk3基因敲除小鼠与野生型BMDMs共移植模型评估其对肿瘤生长的影响；利用DQ-OVA降解实验、免疫共沉淀及共聚焦显微镜观察HK3对溶酶体抗原加工的调控；结合ChIP-Seq分析与生物信息学手段解析HK3表达的上游调控机制。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次揭示了HK3在TAMs中非代谢性功能，明确了其作为免疫检查点调控因子的潜力。靶向HK3可恢复巨噬细胞的交叉呈递能力，为宫颈癌及其他相关肿瘤免疫治疗提供新的靶点。未来研究可进一步探索HK3小分子抑制剂开发，或结合CAR-T、肿瘤疫苗等免疫治疗策略，推动临床转化与个体化治疗方案制定。
结语
本研究揭示了HK3在宫颈癌免疫治疗中的关键作用。传统上，HK3作为糖酵解关键酶，其在肿瘤免疫微环境中的功能尚未被深入解析。通过多组学分析与动物模型验证，研究团队发现HK3在TAMs中通过促进mTOR-TFEB信号轴，增强溶酶体功能，导致抗原降解过度而呈递效率下降。靶向HK3可显著提升交叉呈递效率，恢复CD8+ T细胞活性，并与PD-1阻断产生协同抗肿瘤效应。这一发现不仅拓展了对TAMs功能重编程机制的理解，也为临床治疗提供了新靶点，有望开发小分子或RNAi等靶向策略，增强现有免疫疗法效果。研究结果为宫颈癌免疫治疗提供了新的思路，并为其他肿瘤相关研究开辟了潜在方向。
