Bioactive Materials
抗体功能化铁基纳米平台用于增强HER2阳性乳腺癌的靶向治疗

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本研究开发了一种新型抗体功能化的铁基金属有机框架（Fe-MOF）纳米平台，通过响应肿瘤微环境有效诱导HER2阳性乳腺癌细胞的铁死亡，显著增强靶向治疗效果。该平台在体内外实验中均表现出良好的生物相容性和抗肿瘤活性，为克服曲妥珠单抗耐药提供了创新策略。

 

文献概述
本文《Antibody-functionalized iron-based nanoplasmform for ferroptosis-augmented targeted therapy of HER2-positive breast cancer》，发表于《Bioactive Materials》杂志，回顾并总结了一种新型抗体功能化纳米平台在HER2阳性乳腺癌治疗中的应用。研究通过构建Fe-MOF@Erastin@Herceptin（FEH）平台，靶向诱导肿瘤细胞铁死亡，同时增强HER2靶向治疗的敏感性。文章系统性地评估了该平台的理化特性、体外细胞摄取能力、毒性评估及在肿瘤微环境中的响应释放机制，最终在小鼠模型中验证其抗肿瘤活性。实验结果显示，该平台在降低GSH水平、促进ROS和Fe²⁺积累、诱导脂质过氧化和GPX4下调方面具有显著效果，为HER2阳性乳腺癌的精准治疗提供了新的可能性。

背景知识
HER2阳性乳腺癌具有高度侵袭性和较差预后，且传统靶向治疗易产生耐药性，这促使科研人员寻求新的治疗策略。铁死亡是一种铁依赖的调节性细胞死亡方式，其机制涉及脂质过氧化物的积累及谷胱甘肽代谢通路的失调。已有研究表明，铁死亡可有效克服耐药性，但系统性诱导铁死亡可能带来正常组织毒性问题。因此，如何精准靶向肿瘤细胞并有效控制铁死亡诱导剂的释放成为研究重点。本研究基于Fe-MOF结构，通过表面修饰trastuzumab实现HER2特异性靶向，同时负载Erastin以增强铁死亡效应。研究还结合分子机制分析、动物模型验证及免疫组化检测，系统性地揭示了该平台在诱导肿瘤细胞死亡和抑制转移方面的潜力。这一策略为HER2阳性乳腺癌的联合治疗提供了新的纳米医学工具，具有良好的转化前景。

 

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研究方法与实验
研究团队通过水热法合成Fe-MOF，并通过物理吸附负载Erastin，随后通过酰胺键偶联trastuzumab，构建Fe-MOF@Erastin@Herceptin（FEH）纳米平台。通过SEM、TEM、DLS、Zeta电位、FTIR和XPS等手段对纳米平台的形貌、粒径、表面电荷及化学结构进行表征。进一步使用RhB和Cy7标记评估其在体外细胞中的摄取情况及体内靶向性。在SK-BR-3和L929细胞系中进行细胞毒性、GSH水平、ROS生成、线粒体膜电位变化及铁死亡相关蛋白表达检测。动物模型中，使用BT474-luc细胞建立异种移植瘤模型，通过IVIS Spectrum进行活体成像，并评估其在肿瘤组织中的积累、释放及治疗效果。最后，结合Western blot、免疫组化、qPCR和RNA-seq等手段深入解析FEH对铁死亡相关通路及免疫微环境的调控作用。

关键结论与观点

• Fe-MOF@Erastin@Herceptin（FEH）纳米平台成功实现了对HER2阳性乳腺癌细胞的特异性靶向和铁死亡诱导。
• FEH在酸性肿瘤微环境中释放Erastin和Fe³⁺，后者被还原为Fe²⁺并参与Fenton反应生成大量ROS，促进脂质过氧化并抑制GPX4表达。
• 在SK-BR-3细胞中，FEH显著降低GSH/GSSG比值，增加ROS和MDA水平，破坏线粒rial膜电位，促进细胞死亡。
• 体内实验显示，FEH在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长，减少肺转移结节数量，且无明显系统毒性。
• RNA-seq分析表明，FEH调控多个与脂质过氧化、氧化应激和免疫微环境相关的基因，如GDF15、ABCC11、SLC7A11、ACSL4等，进一步揭示其铁死亡诱导机制。

研究意义与展望
本研究为HER2阳性乳腺癌提供了一种基于Fe-MOF的新型抗体靶向铁死亡治疗策略，具有良好的生物相容性、靶向性和治疗效果。未来研究可进一步优化该平台的药代动力学特性，并探索其在联合免疫治疗或基因治疗中的应用，推动纳米医学在精准肿瘤治疗中的转化。

 

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结语
本研究成功构建了一种新型抗体功能化的铁基纳米平台FEH，通过协同诱导铁死亡和靶向HER2信号通路，有效克服了HER2靶向治疗耐药问题。该平台在体外和体内实验中均展现出良好的抗肿瘤活性和生物安全性，为HER2阳性乳腺癌的精准治疗提供了新思路。此外，RNA-seq和GSEA分析进一步揭示了FEH对氧化应激、脂质代谢和免疫微环境的多维调控作用，提示其在肿瘤免疫治疗中的潜在应用。该研究不仅为纳米医学在肿瘤靶向治疗中的应用提供了实验依据，也为HER2阳性乳腺癌的联合治疗策略奠定了基础，具有重要的临床转化潜力。

 

Jingchao Gao, Tong Ye, Hongkun Miao, Lihong Wang, and Yu Wang. Antibody-functionalized iron-based nanoplatform for ferroptosis-augmented targeted therapy of HER2-positive breast cancer. Bioactive Materials.