Nature Neuroscience
精准解析双相情感障碍风险基因位点的精细图谱

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该研究通过整合统计和功能精细图谱方法，鉴定出17个可能致病的SNP位点，并进一步确认了23个高可信度风险基因，为双相情感障碍的遗传机制和潜在治疗靶点提供了重要线索。

 

文献概述
本文《Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes》，发表于《Nature Neuroscience》杂志，回顾并总结了对双相情感障碍（BD）风险位点的精细图谱研究。该研究通过多种统计和功能精细图谱方法，鉴定并验证了多个可能的致病变异及风险基因，为BD的遗传解析提供了系统性资源。

背景知识
双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种高度遗传性的精神疾病，其遗传风险位点的精细解析对理解疾病机制和开发治疗手段至关重要。虽然全基因组关联研究（GWAS）已识别出64个与BD显著相关的基因组位点，但确定这些位点中具体哪些SNP和基因具有致病作用仍是挑战。本研究通过精细图谱方法，结合基因表达、剪接、甲基化数据，以及增强子-启动子互作信息，识别出高可信度的风险基因。这些基因主要涉及神经传递和神经发育，为后续功能研究和药物靶点探索提供了方向。

 

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研究方法与实验
研究团队对64个GWAS确定的BD风险位点进行多方法精细图谱分析，包括统计方法（SuSiE、FINEMAP）和功能引导方法（PolyFun+SuSiE、PolyFun+FINEMAP），并使用多种LD参考面板（HRC、UKB、In-sample LD、No LD）。通过整合变异注释、脑组织eQTL、sQTL、mQTL数据、以及PLAC-seq增强子-启动子互作分析，将精细图谱结果与基因表达、剪接、DNA甲基化等机制关联。此外，研究还特别关注MHC区域，并评估精细图谱对多基因风险评分（PRS）的影响。

关键结论与观点

• 通过多种精细图谱方法和LD参考面板，识别出17个可能致病的SNP，其中6个具有高后验包含概率（PIP > 0.95）。
• 23个高可信度基因被优先级化，包括SCN2A、CACNA1B、THSD7A、RASGRP1等，这些基因在神经传递、神经发育中发挥关键作用。
• 多个SNP被发现与基因表达、剪接或甲基化变化相关，提示其可能通过调控基因功能影响BD风险。
• 研究显示，使用精细图谱信息可提升多基因风险评分（PRS）在多种人群中的预测能力，尤其在非欧洲人群体中表现更优。
• MHC区域中虽然检测到多个HLA基因变异与BD相关，但这些关联主要由非经典MHC区域的变异驱动，排除了C4A/C4B和BTN2A1的直接致病作用。

研究意义与展望
该研究为双相情感障碍的遗传机制提供了高可信度的候选基因资源，为后续功能实验和药物开发奠定基础。未来可进一步利用动物模型或细胞模型验证这些基因在神经发育和行为调控中的作用，以探索其作为治疗靶点的潜力。此外，研究强调了在多祖先群体中进行更大规模GWAS和精细图谱的必要性，以提高PRS在不同人群中的可迁移性。

 

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结语
本研究通过系统性精细图谱分析，成功识别并验证多个可能致病的SNP及其相关基因，为双相情感障碍的遗传机制研究提供了重要资源。研究不仅揭示了多个神经生物学相关的候选基因，还展示了如何利用精细图谱结果优化多基因风险评分，从而提升疾病预测的准确性。尽管存在基于欧洲人群数据的局限性，但该工作为未来跨群体研究和功能验证实验提供了坚实的理论和方法基础，推动了精准医学在精神疾病中的应用。

 

Maria Koromina, Ashvin Ravi, Georgia Panagiotaropoulou, Danielle Posthuma, and Josep Antoni Ramos-Quiroga. Fine-mapping genomic loci refines bipolar disorder risk genes. Nature Neuroscience.