Journal of Hematology & Oncology
靶向CCR9和CD1a的CAR-T细胞治疗T细胞急性淋巴细胞白血病
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本研究系统分析了CCR9和CD1a在T-ALL患者中的表达特征，并开发了针对这两个靶点的单靶点及双靶点CAR-T细胞疗法。研究发现双靶点CAR-T细胞在对抗表型异质性T-ALL细胞方面优于单靶点CAR-T细胞，为R/R T-ALL患者提供了潜在的新型免疫治疗策略。
文献概述
本文《CAR-T cells targeting CCR9 and CD1a for the treatment of T cell acute lymphoblastic leukemia》，发表于《Journal of Hematology & Oncology》杂志，回顾并总结了T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的CAR-T细胞治疗进展，特别是针对CCR9和CD1a靶向的CAR设计及其在临床前模型中的疗效评估。文章还讨论了如何通过双靶点CAR-T细胞治疗策略提高对T-ALL细胞的覆盖效率，并避免T细胞缺失和基因组编辑的复杂性。
背景知识
T-ALL是一种侵袭性T细胞恶性肿瘤，常见于儿童及青少年，具有高复发率和低长期生存率。目前缺乏有效的靶向免疫治疗手段，传统CAR-T细胞治疗因靶向泛T细胞抗原而面临同源T细胞杀伤、T细胞再生障碍等问题。CD1a是皮质T-ALL的潜在靶点，但仅覆盖约30%的患者，而CCR9在超过70%的T-ALL患者中表达，且在健康组织中表达有限，因此成为理想的免疫治疗靶点。本文进一步分析了CCR9与CD1a的共表达情况，并开发了单靶点及双靶点CAR-T细胞，旨在提高对异质性T-ALL的治疗覆盖率，同时避免T细胞再生障碍和基因组工程的复杂性。
研究方法与实验
研究团队在180例T-ALL患者样本中通过流式细胞术分析CCR9和CD1a的表达水平，使用Tabula Sapiens单细胞RNA测序数据评估其在健康组织中的安全性。随后，通过CRISPR/Cas9构建CCR9和CD1a敲除细胞系，并利用这些细胞验证CAR-T细胞的特异性与杀伤效率。研究还构建了人源化抗CCR9 scFv（H1和H2版本），并将其与抗CD1a CAR结合，构建多种串联或双顺反CAR-T细胞。这些CAR-T细胞在体外及PDX模型中评估其抗白血病活性及持久性，同时分析抗原逃逸及表型变化。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究为T-ALL的免疫治疗提供了新的靶点和CAR设计策略，特别是双靶点CAR-T细胞可有效覆盖更广泛的患者群体，避免T细胞再生障碍和基因编辑相关的安全问题。未来研究可进一步评估该策略在临床试验中的安全性和有效性，同时探索更多非泛T细胞特异性靶点，以拓展CAR-T细胞治疗在T细胞恶性肿瘤中的应用。
结语
本研究系统评估了CCR9和CD1a在T-ALL中的表达特征，并开发了针对这两个靶点的CAR-T细胞疗法。结果表明，CCR9和CD1a在T-ALL中广泛表达，且在健康T细胞中几乎不表达，从而为CAR-T细胞治疗提供了安全窗口。人源化抗CCR9 CAR-T细胞（H2）在体外和体内均展现出强效和特异的抗白血病活性。双靶点CAR-T细胞在模拟异质性T-ALL模型中表现出更优的杀伤能力和持久性，显著优于单一靶点CAR-T细胞。这些结果为R/R T-ALL患者提供了一种新的、无需基因编辑的自体CAR-T细胞治疗策略，具有重要的临床转化潜力。
