Nature Immunology
肿瘤微环境中的脂质感应受体：重新编程巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫
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该研究通过全基因组CRISPR筛选，鉴定出巨噬细胞中的化学感应受体（如OR51E2）在肿瘤相关巨噬细胞中的关键作用，并揭示了脂质配体（如棕榈酸）通过这些受体调控巨噬细胞功能的新机制，为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点。
文献概述
本文《Chemosensor receptors are lipid-detecting regulators of macrophage function in cancer》，发表于Nature Immunology杂志，回顾并总结了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤免疫微环境中的功能调控机制，重点揭示了嗅觉和信息素受体（统称chemosensor receptors）在促进TAM向免疫抑制表型转化中的作用，并通过脂质组学和功能验证确认了棕榈酸作为OR51E2配体的关键作用。
背景知识
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中重要的免疫调节细胞，通常具有促肿瘤、免疫抑制功能。重新编程TAMs向抗肿瘤表型转化是癌症免疫治疗的重要策略之一。然而，TAM表型转化的分子机制尚不完全清楚。近年来，嗅觉受体（olfactory receptors）和信息素受体（vomeronasal receptors）在免疫细胞中的表达被广泛报道，但其在肿瘤免疫调控中的功能仍待阐明。本研究基于小鼠前列腺癌模型，结合单细胞RNA测序和空间脂质组学分析，首次揭示了棕榈酸通过OR51E2促进TAM免疫抑制功能，为靶向该受体以增强抗肿瘤免疫提供了理论依据和实验支持。
研究方法与实验
研究团队通过全基因组CRISPR筛选鉴定调控TAM表型的关键基因，重点聚焦于嗅觉和信息素受体家族。随后，利用基因编辑技术敲除Olfr644和Vmn2r29，分析其对巨噬细胞表型和功能的影响。进一步结合小鼠体内肿瘤模型，验证基因缺失对肿瘤生长、T细胞浸润及免疫微环境重塑的作用。通过脂质组学分析，确认棕榈酸在TAM周围富集，并利用OR51E2敲除实验验证其在巨噬细胞功能调控中的作用。
关键结论与观点
研究意义与展望
本研究首次系统性揭示了嗅觉类受体在肿瘤免疫调控中的作用，拓展了对肿瘤微环境中非传统信号通路的认知。靶向Chemosensor受体可能为增强抗肿瘤免疫治疗提供新的干预策略。未来研究可进一步探索这些受体在其他肿瘤模型中的功能，并开发特异性拮抗剂以用于临床转化。
结语
该研究通过CRISPR筛选、单细胞测序及空间脂质组学分析，系统揭示了巨噬细胞中Chemosensor受体（如OR51E2）在肿瘤微环境中感知脂质信号、促进免疫抑制表型的机制。研究还发现，敲除这些受体或使用拮抗剂可有效抑制肿瘤生长并增强抗肿瘤免疫反应，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点和策略。这些发现不仅加深了对TAM功能多样性的理解，也为靶向巨噬细胞调控的癌症免疫疗法提供了理论依据和实验支持。
