补体靶向治疗新纪元：C3/C5人源化小鼠模型助力siRNA与双抗药物研发突破

补体系统是机体免疫防御的关键组成部分，其异常活化与多种炎症和自身免疫性疾病密切相关，是极具潜力的新药靶点。近年来，靶向C3和C5的补体抑制剂在临床上表现出色，相较于传统疗法存在的给药频繁、组织穿透性不足等局限性，双特异性抗体和siRNA疗法等新型治疗策略展现出突破性优势——通过靶向特异性调控实现更精准、持久且高效的补体抑制。以siRNA疗法为例，其显著降低给药频率的特性可有效提升患者依从性。为加速这些创新疗法的研发，赛业生物开发了C3和C5人源化小鼠模型。这些模型通过精准基因替换确保人源蛋白表达，为双抗、siRNA等新型补体抑制剂及其联合治疗方案提供高度临床相关的研发平台，助力攻克补体相关疾病的治疗瓶颈。

 

补体系统核心分子C3和C5

补体系统作为固有免疫的重要组成部分，在宿主防御、炎症调控及组织稳态维持中发挥核心作用，其中补体成分C3和C5是该系统的关键效应分子。C3作为血浆中含量最丰富的补体蛋白，主要由肝脏合成，在经典途径、旁路途径和凝集素途径三条补体激活通路中，均会被C3转化酶裂解为C3a和C3b。C3a作为强效过敏毒素，可介导促炎反应；而C3b不仅具有调理素功能，能促进病原体清除，还可参与形成C5转化酶，进一步激活下游补体级联反应。C5同样由肝脏合成，经C5转化酶作用后生成C5a和C5b，前者是强效炎症介质，后者则启动膜攻击复合体（MAC）的组装，介导细胞裂解等生物学效应。值得关注的是，当C3缺失时，凝血酶可通过替代途径激活C5，这一发现揭示了补体系统与凝血系统之间的新型交互机制。

 

补体通过经典途径、凝集素途径和旁路途径进行传播。^[1]。

 

siRNA疗法与双特异性抗体成补体靶向治疗新焦点

目前针对补体C3靶点的研发管线主要聚焦于补体介导的疾病领域，包括C3肾小球病（C3G）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒综合征（aHUS）和年龄相关性黄斑变性（AMD）等。该靶点已有成熟的合成多肽抑制剂Pegcetacoplan上市，当前研发热点转向siRNA药物，其中进展最快的项目已进入II期临床，吸引了多家国内外企业布局 ^[2]。补体C5位于补体级联反应的末端，其裂解产物C5a和C5b-9（膜攻击复合物，MAC）是介导炎症和细胞损伤的关键效应分子。C5异常激活与多种疾病相关，包括阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、重症肌无力（gMG）及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）等。目前C5靶点已有多个单抗药物上市，创新疗法中：Gefurulimab（双特异性纳米抗体联合albumin）正在gMG领域开展III期临床；RNAi疗法Cemdisiran则在IgA肾病适应症中显示出潜力并进入III期。值得关注的是，C3和C5双靶点抑制的双抗药物和基因疗法药物也在近期进入二期临床阶段，分别用于C3肾小球病和AMD治疗 ^[2]。这一趋势预示着未来补体疾病治疗可能向多机制联合、更精准便利的方向发展。

 

Kriya的AAV基因疗法抑制补体C3和C5通路 ^[3]。

 

ANGPT2/VEGFA人源化小鼠：抗血管生成治疗新工具

赛业生物开发的C3基因人源化小鼠模型（产品编号：I001135）和C5基因人源化小鼠模型（产品编号：C001824），为补体系统相关疾病研究提供了重要的临床前工具。这些模型旨在帮助：

1）加速验证C3和C5作为补体介导疾病（如PNH、aHUS、AMD等）治疗靶点的转化医学价值；

2）促进开发新型补体靶向药物（如siRNA疗法、双抗药物及基因治疗策略）；

3）优化现有补体抑制剂的临床前疗效评估，为精准治疗研究提供可靠动物模型支持。

 

产品名称	产品编号	品系全称	类型
B6-hC3小鼠	I001135	C57BL/6JCya-C3tm1(hC3)/Cya	C3基因人源化
B6-hC5小鼠	C001824	C57BL/6JCya-Hctm1(hC5)/Cya	C5基因人源化

部分验证数据如下（详见品系说明书）

 

B6-hC3小鼠

• 蛋白表达检测

ELISA结果显示，纯合雄性（hC3-Ho-♂）、纯合雌性（hC3-Ho-♀）和杂合雌性（hC3-Het-♀）的B6-hC3小鼠的血清中均检测到人源C3蛋白的显著表达。

 

B6-hC3小鼠和野生型小鼠（WT）血清中人源C3蛋白的表达。

 

• 视网膜表型检测

纯合B6-hC3小鼠的眼底形态和视网膜OCT结果与野生型一致。

*OD (Oculus Dexter)：右眼；OS (Oculus Sinister)：左眼。

 

8周龄纯合B6-hC3小鼠和野生型小鼠（WT）的眼底形态（Fundus）和光学相干断层扫描（OCT）检测结果。

 

• 视网膜电图（ERG）检测

结果显示，8周龄纯合B6-hC3小鼠暗适应（Scotopic）和明适应（Photopic）的a波、b波振幅几乎与野生型小鼠相同，表明纯合B6-hC3小鼠的视网膜感光器功能正常。

 

8周龄野生型小鼠（WT）和纯合B6-hC3小鼠眼部ERG检测结果

 

B6-hC5小鼠

• 基因表达检测

RT-qPCR分析表明，B6-hC5纯合小鼠的肝脏和肺组织中检测到人源C5基因表达（鼠源C5未检出），而野生型（WT）小鼠仅检测到内源性鼠源C5表达

 

6周龄纯合 B6-hC5小鼠和野生型（WT）小鼠肝脏（Liver）和肺（Lung）的基因表达检测。

 

• 蛋白表达检测

ELISA结果显示，B6-hC5小鼠的血清和血浆中存在人源C5和C5a的显著表达，而WT中未表达。本次血清和血浆样本的检测结果无差异。雄性纯合B6-hC5小鼠的人源C5和C5a表达量均显著高于雌鼠。

 

6周龄纯合B6-hC5小鼠和野生型（WT）小鼠血清（Serum）和血浆（Plasma）中人源C5和C5a蛋白的表达情况。

 

• 模型总结

综上，赛业生物开发的C3人源化小鼠（产品编号：I001135）和C5人源化小鼠（产品编号：C001824）精准重构了人类补体系统的关键调控机制，为补体介导疾病（如PNH、aHUS、AMD等）的病理研究提供了高度可靠的实验平台。该模型完美模拟人类补体蛋白的表达特征，使其成为靶向C3/C5药物开发（包括siRNA疗法、双抗药物及其他补体抑制剂）、联合治疗方案评估和临床前药效验证的理想工具，将显著推动补体靶向治疗领域的创新突破。

 

参考文献

• Coulthard LG, Hawksworth OA, Woodruff TM. Complement: The Emerging Architect of the Developing Brain. Trends Neurosci. 2018 Jun;41(6):373-384. doi: 10.1016/j.tins.2018.03.009. Epub 2018 Mar 29. PMID: 29606485.
• Conversano E, Vivarelli M. Advances in Complement Inhibitory Strategies for the Treatment of Glomerular Disease: A Rapidly Evolving Field. J Clin Med. 2025 Jun 13;14(12):4204. doi: 10.3390/jcm14124204. PMID: 40565949; PMCID: PMC12194467.
• Kriya Therapeutics. Ophthalmology Pipeline. Available at: https://kriyatherapeutics.com/pipeline/ophthalmology/. Accessed July 3, 2025.