还没学习行走，就被剥夺了看清脚下路的资格；徒劳摸索了很久，直到与春天擦肩而过。有这样一个人群，正在慢慢失明的恐惧中煎熬，他们就是先天性黑蒙症患者。

 

2021年6月，国内首个针对先天性黑蒙症的基因治疗临床研究于上海正式启动。数月后，6例入组患者顺利完成手术，其视功能均有不同程度改善，RPE65基因治疗制剂的安全性得到确认。消息一出，无疑为这个特殊的“被遗忘的盲人”群体带来了新期待。

 

认识先天性黑蒙症

Leber先天性黑蒙（leber congenital amaurosis, LCA；OMIM 204000）是一种罕见的遗传性视网膜疾病（Inherited retinal dystrophies，IRD），通常表现为早期发作的可能致盲的视觉功能障碍。先天性黑蒙症约占所有视网膜类疾病的5％以上，该病还会导致10%~20%的儿童失明，目前全世界的患病率约为1:30000~1:81000。主要临床特征是：出生一年内出现严重视力障碍、眼球震颤、眼底色素沉积以及严重异常的视网膜电流图，可能伴随近视或远视、指眼征、固视障碍以及神经系统症状。

 

先天性黑蒙症临床特点

LCA具有高度的临床异质性，其临床表型包括视网膜功能障碍（色盲、夜盲），中枢或外周视力丧失，以及视杆细胞和视锥细胞的损伤导致完全失明。该病患者在出生后就可能出现眼球震颤的症状，眼底会出现视盘苍白、黄斑缺陷或萎缩、骨细胞样色素迁移、大理石化眼底等。除此之外，患者还可能出现畏光、夜盲、指眼症和智力障碍的症状。目前公认的临床诊断标准为：1. 出生时或出生后几个月出现视力丧失或视力低下；2. 瞳孔萎缩；3. 眼球震荡；4. 指眼症；5. 视网膜电生理信号消失；6. 眼底改变。

 

• 指眼症

指眼症常与眼球内陷同时出现在儿童患者中，该症状包括用指节或手指推眼球，是一种重复的刻板印象行为。推眼球的动作会导致眼球深陷，因此该症状也可能是一种先天性黑蒙症患者的突出面部特征。

 

• 视功能

大部分先天性黑蒙症患者的视功能比较稳定，有部分患者会丧失视功能，极少数患者视功能有所改善，该病患者常出现高度远视或高度近视。先天性黑蒙症患者的视功能和视敏度变化很大，从无光感到20/200。CRB1、LRAT和RPE65基因突变的患者视力范围从无光感到20/50。

 

• 眼底改变

该病会导致眼底出现各类异常，如典型的视网膜色素变性、白色视网膜斑点、黄斑缺损、视盘假性毛细血管病变、色素沉着。视网膜色素变性或白斑状视网膜炎是最常见的眼底改变，通常见于年龄较大的儿童。黄斑缺损是先天性黑蒙症突出的视网膜特征，但这种缺损不是发育过程中的异常，是中心凹视网膜组织的完全丧失。

 

• 圆锥角膜与白内障

圆锥角膜是一种角膜的退行性非炎症性疾病，特征包括角膜变薄、角膜性状改变为圆锥形以及曲率半径改变。圆锥角膜多与先天性黑蒙症相关，会使患者的视觉功能进一步受损，有时会与白内障相关。

 

• 全身相关异常

因为先天性黑蒙症的致病基因CEP290和IQCB编码纤毛蛋白，因此这两个突变不仅会导致先天性黑蒙症还会导致综合性纤毛疾病，包括Joubert综合征、SenioreLoken综合征、Bardete-Biedl综合征和MeckeleGruber综合征。这些综合征会影响中枢神经系统、肾脏、肝脏、骨骼或心脏等眼外器官。

 

先天性黑蒙症致病基因

LCA具有遗传性，主要为常染色体隐性的遗传方式，迄今为止，已经发现了300多个与遗传性视网膜疾病相关的基因，其中28个基因会导致不同型的先天性黑蒙症。这些基因在视网膜及色素上皮中具有重要的作用，主要包括鸟嘌呤合成（IMPDH1）、视网膜分化（OTX2）、感光细胞形态发生（CRB1、CRX和GDF6）、睫状体转运过程（CEP290、CLUAP1、IFT140、IQCB1、LCA5、RPGRIP1、SPATA7和TULP1）、光转导（AIPL1、GUCY2D和RD3）、类维生素A循环（LRAT、RDH12和RPE65）和信号转导（CABP4、KCNJ13）。大部分先天性黑蒙症的患者中都具有以上基因的突变，但仍有一些新的突变未被发现。

 

名称	致病基因	蛋白质	蛋白质功能
LCA1	GUCY2D	鸟苷酸环化酶2D	光转导
LCA2	RPE65	维甲酸异构酶	类视黄醇循环
LCA3	SPATA7	精子发生相关蛋白7	光感受器纤毛运输
LCA4	AIPLI	芳基-烃-相互作用-蛋白样1	光转导/蛋白生物合成
LCA5	LCA5	Lebercillin	光感受器纤毛运输
LCA6	RPGRIPI	视网膜色素变性 GTP 酶调节相关蛋白1	光感受器纤毛运输
LCA7	CRX	视锥细胞-视杆细胞同源盒蛋白	光感受器形态发生
LCA8	CRBI	Crumbs homologue 1	光感受器形态发生
LCA9	NANAT	烟酰胺核苷酸腺苷基转移酶1	辅酶 NAD 生物合成
LCA10	CEP290	中心体蛋白290	光感受器纤毛运输
LCA11	IMPDHI	肌苷5一磷酸脱氢酶1	鸟嘌呤合成
LCA12	RD3	蛋白质RD3	蛋白转运
LCA13	RDH12	视黄醇脱氢酶12	类视黄醇循环
LCA14	LRAT	卵磷脂视黄醇酰基转移酶	类视黄醇循环
LCA15	TUP1	管状蛋白	光感受器纤毛运输
LCA16	KCNJ13	Kir7 内向整流钾通道	光转导
LCA17	GDF6	生长分化因子6	光感受器形态发生

 

先天性黑蒙症主要是通过影响视网膜功能的重要基因突变而引起的功能丧失，根据变异的染色体号码和具体受影响基因的位置，LCA分类多达17个，其中最为常见的是LCA2型和10型，分别由1号染色体上RPE65和12号染色体上的CEP290基因突变引起表达错误。伴随着眼科疾病的深入研究，相关动物模型的开发也让眼科疾病研究取得重大突破。目前，针对LCA2型、LCA10型、色素性视网膜炎、视网膜变性、视网膜黄斑退化、角膜内皮营养不良等眼科疾病，赛业生物可定制或合作开发基因编辑小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、点突变、人源化小鼠模型及大小鼠手术疾病模型，加速药效学验证实验的开展。

 

先天性黑蒙症基因治疗研究进展

莱伯氏先天性黑蒙症主要有两种基因治疗药物，分别针对先天性黑蒙症2型和10型。

针对先天性黑蒙症2型的基因治疗产品，是Spark Therapeutic公司研发并于2017年在美国上市的Luxturna。该药物单眼治疗价格达43万美金，是全球第一个使用AAV递送治疗视网膜类疾病的基因治疗。该方法通过向视网膜色素上皮细胞递送功能性的RPE65蛋白，使患者视网膜功能恢复，需要定期注射。

 

针对先天性黑蒙症10型的基因治疗产品，是由Editas Medicine公司研发的一款仍处于临床试验期的产品EDIT-101。该药物使用AAV介导递送CRISPR/Cas9，通过sgRNA靶向突变区域的上下游，使突变区域删除或倒位的方式治疗先天性黑蒙症10型。该疗法可以做到一次性给药即治愈。

 

先天性黑蒙症由于分类较多、研究较少、患者招募困难，一直缺乏有效的治疗，以上这两种基因治疗给患者带来了彻底治愈先天性黑蒙症的希望，但由于只能针对两种先天性黑蒙症，还不能解决大多数患者无药可用的困境。

 

此时，获取大量的临床研究相关信息，对于攻克这一类遗传性视网膜眼病大有裨益。由清华珠三角研究院联合赛业生物开发的一套综合性的罕见病数据中心RDDC（https://rddc.tsinghua-gd.org/），协同各方打破数据壁垒，使得临床诊疗更加准确、更加高效。

 

图1 LCA10的疾病相关信息（引自：罕见病数据中心RDDC）

 

在RDDC中检索Leber先天性黑蒙症10型（LCA10）可以得到疾病表型、疾病相关信息、靶点药物、临床试验等。

 

 

图2 CEP290的相关信息（引自：罕见病数据中心RDDC）

 

在RDDC中检索Leber先天性黑蒙症10型致病基因CEP290可得到该基因序列同源性、基因组信息、CEP290临床突变、转录本、相关疾病、涉及表型及基因表达水平等相关信息。