三高，即高血脂、高血糖和高血压，是心脑血管疾病的“元凶”。据德勤咨询发布的《2020年健康医疗预测报告》显示，中国三高人群超过3.5亿。高血压、高血脂和高血糖（糖尿病）人群数量分别约为1.6亿、1亿和9240万[1]。小鼠模型是新药研发过程中必不可少的工具，可以通过小鼠模型研究这些疾病的发病机制，并开发有效的治疗方法和预防措施。赛业生物是一家领先的模式动物企业，致力于为生命科学研究提供高品质、高性价比的动物模型。赛业生物拥有多款自发性和诱导性”三高”小鼠模型，能够模拟疾病的各种临床症状，为疾病发病机制和治疗方法的研究提供有效的工具。
高血脂（Hyperlipidemia）
高血脂，又称高脂血症，是一种以血清中总胆固醇和（或）甘油三酯水平升高为特征的病理状态。高血脂是动脉粥样硬化等心血管疾病的主要危险因素，是导致冠心病、心肌梗死、脑卒中等疾病的重要原因[2]。
LDLR和APOE是总胆固醇水平调控的关键基因，两者的敲除/缺陷模型也常用于遗传性高脂血症的研究[3]。赛业生物开发了Ldlr KO小鼠和Apoe KO小鼠，以加速高脂血症的研究。这两款小鼠均能模仿由LDLR或APOE基因缺失导致的高脂血症及相关心血管疾病临床表型。
遗传性高血脂模型：Apoe KO小鼠
由于缺乏功能性APOE蛋白，Apoe KO小鼠（产品编号：C001067）清除血浆脂蛋白的能力严重受损，造成总胆固醇水平升高，并可自发形成动脉粥样硬化。高脂饮食（HFD）喂养可诱导Apoe KO小鼠胆固醇水平升高程度和动脉粥样硬化硬块形成的情况进一步加剧。
图1 Apoe KO小鼠血脂升高且自发形成动脉粥样硬化斑块
遗传性高血脂模型：Ldlr KO小鼠
LDLR功能缺陷是家族性高胆固醇血症（FH）的主要病因[4]，赛业生物开发的Ldlr KO小鼠（产品编号：C001392）在常规饮食（CD）情况下即会出现轻度血脂升高，高脂饮食（HFD）诱导后总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）显著升高，并出现主动脉的粥样硬化，这与人类高胆固醇血症特征高度一致。
图2 Ldlr KO小鼠血脂胆固醇表型与人类高胆固醇血症的特征高度一致
高血糖（Hyperglycemia）
糖尿病是由于遗传和环境等因素引起的代谢紊乱综合征，常以慢性高血糖为主要特征，可分为Ⅰ型糖尿病（T1DM）、Ⅱ型糖尿病（T2DM）和其他特殊类型糖尿病。遗传变异、高脂饮食或化学药物及试剂诱变等因素导致胰岛素分泌缺陷或（和）其作用受损，皆可造成血糖上升，进而导致糖尿病的发生[5]。
遗传性模型：db/db小鼠
瘦素是一种调节食欲的激素，瘦素（Lep）与瘦素受体（Lepr）基因突变会导致食欲过盛，诱发肥胖和糖尿病。糖尿病小鼠（db/db）是最常见的自发Ⅱ型糖尿病模型，该模型由Lepr基因功能缺失型突变导致[6]。除了Ⅱ型糖尿病外，db/db小鼠同样表现为过度肥胖和高血脂，也可用于肥胖症和高血脂疾病的研究。
图3 db/db小鼠表现为严重高血糖、肥胖和脂代谢异常表型
遗传性模型：ob/ob小鼠
除db/db小鼠外，携带Lep基因功能缺失型突变的肥胖小鼠（ob/ob）在表现为严重肥胖的同时也存在高血糖表型，也常用于Ⅱ型糖尿病研究[7]。赛业生物研发的Lep KO小鼠（产品编号：C001368）与经典的ob/ob小鼠的表型一致，表现为严重肥胖、高血糖、高血脂及肝脏代谢的异常。
图4 ob/ob小鼠表现为严重肥胖、高血糖、高血脂及肝脏代谢异常的表型
GLP-1R靶向药物评价模型：B6-hGLP-1R人源化小鼠
胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）可刺激葡萄糖诱导的胰岛素分泌，是Ⅱ型糖尿病治疗的重要药物靶点，GLP-1R激动剂是重要的降血糖和减肥药物[8]。赛业生物开发了高水平表达人源GLP-1R蛋白的B6-hGLP-1R人源化小鼠（产品编号：C001421），并可利用完善的药效评价平台开展多种GLP-1R靶向药物的评估。已有的评估结果显示B6-hGLP-1R小鼠能响应多种人源GLP-1R激动剂，达到明显降低血糖和减肥的效果。
C001421-B6-hGLP-1R小鼠药效学（PK）评估案例1（PF-06882961）
图5 B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激动剂PF-06882961[9]的药效学评估
C001421-B6-hGLP-1R小鼠药效学（PK）评估案例2（Semaglutide）
图6 高脂饮食（HFD）诱导的B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激动剂Semaglutide[10]药效学评估
诱导性模型：DIO小鼠
DIO全称为Diet-Induced Obese，即饮食诱导肥胖。这种小鼠模型通过高脂饮食（HFD）喂养，易患肥胖症并伴有严重高血糖，因此被广泛用于肥胖症、糖尿病和代谢综合症的研究或造模[11]。赛业生物的药效研究平台可以构建多种诱导性高血糖和肥胖症模型，并开展多种药理及药效学评估。
图7 构建DIO小鼠模型用于GLP-1R激动剂Semaglutide药效学评估
诱导性模型：STZ诱导Ⅰ型糖尿病小鼠
链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）是一种广泛用于诱导糖尿病动物模型的化学试剂，对胰岛β细胞具有高度选择性毒性作用，能诱发许多动物产生糖尿病[12]。赛业生物拥有多种基础品系和免疫缺陷品系，可构建多类型的STZ诱导Ⅰ型糖尿病小鼠模型，用于不同治疗方法或药物的研究。例如，赛业生物自研的C-NKG重度免疫缺陷小鼠（产品编号：C001316）由于免疫系统严重缺失，缺少对外来细胞组织的排斥作用，以此为基础构建STZ诱导模型，可用于糖尿病干细胞疗法的开发。
图8 STZ诱导野生型和重度免疫缺陷小鼠产生高血糖表型
诱导性模型：STZ+HFD诱导Ⅱ型糖尿病小鼠
STZ诱导小鼠属于Ⅰ型糖尿病模型，而采用高脂喂养（HFD）/高糖饮食（HGD）结合小剂量STZ注射的方法，可诱导小鼠患Ⅱ型糖尿病[13]。这种造模方式具有模型稳定、成本低廉以及与人类Ⅱ型糖尿病临床特征吻合等多种优点。
图9 HFD+STZ诱导小鼠发生Ⅱ型糖尿病
高血压（Hypertension）
人体血压受肾素（REN）-血管紧张素系统（RAS）调节，该系统的病理性紊乱是高血压发病的重要机制。血管紧张素原（AGT）和肾素（REN）是对RAS系统影响最大的两个因素，AGT是RAS系统的唯一及限速性底物，而REN通过催化血管紧张素原激活途径的第一步发挥限速酶作用。携带这两种基因的人源化小鼠模型的血压远高于野生型小鼠，被广泛用于降压药的临床前药效评价[14]。赛业生物拥有多款高血压研究小鼠模型和完善的降高血压药物药效评价和检测平台，可承接靶向AGT及其它靶点候选药物的临床前评价服务，包括小分子、抗体或小核酸药物等。
图10 AGT/REN双人源化小鼠用于替米沙坦[15]和小核酸药物的药效评估
参考文献
[1] Deloitte. (2020). 2020全球医疗行业展望 [2020 Global Healthcare Outlook]. Deloitte China. Retrieved from https://www2.deloitte.com/cn/zh/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/2020-global-healthcare-outlook.html
[2] Hill MF, Bordoni B. Hyperlipidemia. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559182/
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[12] Damasceno DC, Netto AO, Iessi IL, Gallego FQ, Corvino SB, Dallaqua B, Sinzato YK, Bueno A, Calderon IM, Rudge MV. Streptozotocin-induced diabetes models: pathophysiological mechanisms and fetal outcomes. Biomed Res Int. 2014;2014:819065.
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