huTARDBP-Q331K/M337V/A382T小鼠

TAR DNA结合蛋白43（TAR DNA binding protein 43，TARDBP/TDP43）是一种参与RNA加工转运和代谢的重要蛋白，其在细胞质的聚集是几种神经退行性疾病的关键病理特征，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（FTD）。TDP43是一种多功能核蛋白，是散发性和家族性ALS残余运动神经元中可见的泛素阳性胞质包涵体的主要成分，几乎所有ALS病例中都可见TDP43的胞质内含物 ^[1]。TDP43通常定位于细胞核内，但可以在细胞核和细胞质之间穿梭来发挥多种功能，包括调节RNA剪接、转运和稳态。TDP43的细胞质错位和核丢失都与ALS和FTD有关，TDP43的表达水平和正确的细胞定位通过严格控制的核-质运输实现来保障其正常功能 ^[2]。

TARDBP基因C端甘氨酸富集结构域上的Q331K、M337V和A382T这三种突变会协同作用，从根本上改变TDP-43蛋白的生物物理特性与细胞内定位，进而强力驱动神经退行性病变 ^[3]。单独来看，Q331K会促进毒性C端片段的产生并扰乱RNA剪接，M337V则会加速蛋白不可逆纤维化、影响线粒体运输 ^[4]，而A382T会进一步导致蛋白核质定位异常并引发R-环介导的DNA损伤，加重病理损伤 ^[5]。当这三种突变在人源化模型中共同存在时，会共同诱发典型的TDP-43蛋白病，使其丧失正常的核内调控功能，同时在胞质中形成具有毒性的聚集物；这一病理过程与ALS和FTD的临床进展高度一致，最终造成运动神经元选择性死亡、认知功能下降，并出现ALS-FTD疾病谱特征性的磷酸化包涵体。

huTARDBP-Q331K/M337V/A382T小鼠通过将p.Q331K（CAG→AAG）、p.M337V（ATG→GTG）和p.A382T（GCA→ACA）点突变引入至huTARDBP小鼠（产品编号：C001418）人源TARDBP基因的6号外显子中构建。该模型是研究肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）等神经退行性疾病的宝贵工具，可用于研究TDP-43蛋白聚集对相关疾病的影响。