B6-hTARDBP小鼠

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS），也被称为肌萎缩侧索硬化症、卢·贾里格症（Lou Gehrig’s disease）或渐冻人症，是一种致命的神经退行性疾病。该疾病的发生是由于控制骨骼肌运动的神经元在中枢神经系统内退化和死亡，导致肌肉逐渐衰弱和萎缩，最终使大脑丧失控制随意运动的能力，并可能引发发音、吞咽和呼吸障碍 ^[1]。与阿兹海默病不同，ALS并不一定会影响高级神经活动，晚期病人甚至可能保持清晰的思维并保留发病前的记忆、人格和智力。已知的ALS致病基因包括SOD1、ALS2、TARDBP和FUS等。TARDBP是一种编码蛋白的基因，它参与了蛋白质进入细胞核的正向调节、昼夜节律的调节以及蛋白质稳定性的调节 ^[2]。TARDBP基因突变与肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）有关，这种突变会导致TDP-43蛋白质异常聚集。而TDP-43在细胞质的错误定位是ALS的一个重要病理标志 ^[3]。

TARDBP靶向治疗以单克隆抗体药物为主，大部分药物研发仍处于临床前阶段，文献中也报道了ASO等小核酸或基因疗法。这些药物主要用于治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶痴呆等神经系统疾病。TARDBP是治疗ALS的新热门靶点，临床前疾病研究模型主要以转基因（TG）或点突变（PM）小鼠为主。为推进靶向TARDBP的药物疗法，尤其是基因和小核酸疗法，赛业生物自主研发了TARDBP全人源化小鼠。这是一种小鼠Tardbp基因人源化模型，通过基因编辑技术将小鼠Tardbp基因替换为人源TARDBP基因，可用于研究肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶痴呆等神经系统疾病。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，并可根据不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员对肌萎缩性脊髓侧索硬化症、额颞叶痴呆疾病的药效学等实验需求。