B6-hATXN3小鼠

脊髓小脑性共济失调（SCAs）是一组遗传性疾病，主要表现为慢性进行性共济失调，如走路摇晃、忽然跌倒和发音困难等。这些疾病的主要病损部位是小脑和其联系组织，多呈常染色体显性遗传，也有隐性遗传和X连锁遗传类型。SCA的患病率平均为每10万人中2.7例 ^[1]。根据基因突变类型，SCA可分为重复扩展型和非重复扩展型。其中，重复扩展型包括多聚谷酰胺SCA和非翻译区重复扩展型SCA。脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），也称为Machado-Joseph病（MJD），属于多聚谷酰胺SCA，是最常见的显性遗传性共济失调。SCA3的发病机制是ATXN3基因中CAG重复扩展导致的神经元递质丧失。这种扩展使得其编码的Ataxin 3蛋白中出现一个长的聚谷氨酰胺（polyQ）结构域，从而引发蛋白质聚集和泛素-蛋白酶体系统功能障碍。健康人体ATXN3基因中CAG重复个数为12至44，而SCA3患者的polyQ结构域异常增长，其CAG重复个数达56至87。CAG重复个数为45至55的个体则表现出SCA3症状的不完全外显性。与其他PolyQ疾病一样，CAG重复个数与SCA3的发病年龄呈负相关，与疾病严重程度呈正相关 ^[2-3]。

目前，针对ATXN3基因的SCA治疗方法大多在早期研发阶段，主要通过miRNA或ASO药物等手段降低ATXN3的异常表达。小鼠Ataxin 3蛋白中不包含或仅包含较短的polyQ结构，考虑到人类和小鼠在基因上的差异，将小鼠基因进行人源化修饰有助于加速这些治疗方法进入临床阶段。本品系是一种小鼠Atxn3基因人源化模型，可用于脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）等疾病的研究 ^[4-9]。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组的技术创新，赛业生物还可提供基于该模型构建的热门点突变疾病模型，并可根据不同点突变提供定制服务，以满足广大研发人员对脊髓小脑性共济失调的药效学等实验需求。