TG-hATXN3 (85Q)小鼠

ATXN3基因编码共济失调蛋白3（Ataxin 3），该蛋白主要负责细胞内蛋白质的降解，并参与DNA修复和自噬等多种细胞过程。ATXN3基因在人体大脑及其他组织中广泛表达，尤其在小脑和脊髓中表达量较高 ^[1]。脊髓小脑性共济失调3型（SCA3），又称Machado-Joseph病（MJD），是一种进行性神经退行性疾病，其临床特征包括运动协调障碍（小脑性共济失调）、延髓、锥体及锥体外系功能障碍，并可能伴有周围神经病变或眼肌麻痹 ^[2]。SCA3是最常见的显性遗传性共济失调，由ATXN3基因中CAG重复序列的异常扩展所致。该扩展导致Ataxin 3蛋白中形成过长的聚谷氨酰胺（polyQ）结构域，进而引起蛋白质聚集和泛素-蛋白酶体系统的功能障碍。在聚谷氨酰胺病中，SCA3的患病率仅次于亨廷顿舞蹈症（HD）。健康个体ATXN3基因中CAG重复次数通常为12至44次，而SCA3患者的重复次数则为56至87次。CAG重复次数在45至55次的个体可能表现出SCA3的不完全外显性症状。与其他聚谷氨酰胺病类似，CAG重复长度与SCA3的发病年龄呈负相关，与疾病的严重程度呈正相关 ^[2-3]。

本品系通过转基因技术构建的SCA3疾病模型，其体内表达携带约85个CAG重复（Q）的人类ATXN3基因。该模型中人类ATXN3基因的CAG重复（Q）数量与SCA3的较严重形式相关。初步研究数据表明，2月龄的TG-hATXN3 (85Q) 小鼠即表现出步幅宽度显著增加以及转棒实验中跌落潜伏期缩短，提示其运动协调能力和活性存在障碍。因此，该品系可应用于泛素-蛋白酶体系统和SCA3致病机制的研究，以及靶向治疗药物的筛选、研发和评价。