B6-hPD-1/hCTLA4小鼠

PD-1和CTLA-4是关键的免疫检查点受体，对T细胞免疫调节具有重要作用。PDCD1和CTLA4基因分别编码PD-1和CTLA-4蛋白。CTLA4的表达主要局限于T细胞，而PDCD1在活化的T细胞、B细胞及髓系细胞群中均有表达 ^[1]。这两种跨膜蛋白作为T细胞活化的关键负性调节因子发挥作用 ^[2]。CTLA-4主要在免疫反应早期于淋巴组织中抑制T细胞增殖，从而防止过度的免疫反应。而PD-1则主要在效应阶段于外周组织中减弱T细胞活性并限制免疫病理反应，尤其是在慢性刺激或“耗竭”的T细胞中^[2-3]。PD-1和CTLA-4的异常调节与多种癌症（如黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌）以及慢性病毒感染（如乙型和丙型肝炎）的发病机制相关 ^[1][4]。临床上，靶向CTLA-4（如伊匹木单抗）和PD-1（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）的单克隆抗体已成为重要的免疫治疗药物，通过阻断这些负性信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性，可显著增强抗肿瘤反应 ^[1-2]。这些药物的应用不仅改善了多种癌症的治疗效果，也为慢性病毒感染的治疗提供了新的策略。

B6-hPD-1/hCTLA4小鼠为PD-1和CTLA4双人源化模型。由于小鼠Pdcd1基因与Ctla4基因位于同一染色体的特殊性，通过PD-1人源化模型和CTLA4人源化模型交配的常规策略无法获得双基因纯合子代。因此，本品系采用在CTLA4人源化小鼠（产品编号：C001413）的遗传背景下，对小鼠Pdcd1基因进行人源化修饰的策略构建，最终通过繁育获得PD-1和CTLA4双人源化纯合子代。该模型能够再现人源PD-1/CTLA4信号通路，是研究癌症以及慢性病毒感染的宝贵工具。此外，该模型还为靶向PD-1/CTLA4信号通路的治疗药物的疗效和机制评估提供了有力的临床前研究平台。