FRG小鼠

FAH基因编码的延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）在肝脏和肾脏中含量丰富，是酪氨酸降解途径最末端的酶。FAH基因的遗传变化可以导致各种健康状况，其中最相关的疾病是酪氨酸血症Ⅰ型（HT1）。这是一种由FAH基因突变引起的代谢障碍，导致体内积累有毒物质，从而导致肝脏和肾脏问题，以及其他并发症。酪氨酸血症Ⅰ型（HT1）是一种常染色体隐性遗传疾病，由于酪氨酸代谢最后一步反应所需的FAH的缺失或功能缺乏而导致。正常情况下，酪氨酸最终代谢为延胡索酰和乙酰乙酸。然而，当FAH基因发生缺失时，会产生有毒的延胡索酰乙酰乙酸盐和马来酰乙酰乙酸，并产生其次级代谢产物丙酮，对肝、肾造成损伤。在早期阶段，肝脏损伤可造成肝死亡及肝硬化，肾脏的损伤会进一步引起佝偻病及发育障碍 ^[1-2]。

IL2RG基因也称CD132基因，其编码的白介素-2受体γ链（IL-2Rγ）是许多白细胞介素受体的重要信号成分和多种重要免疫因子的共同受体亚基，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21，这些白介素的受体位于免疫细胞的表面，当其中一种白细胞介素与其受体结合时，会在细胞内引发一连串的化学反应，促进细胞的生长和分裂；因此，白介素-2受体γ链也被称为受体共同γ链（γc）。在人体内IL2Rg的突变可以导致X染色体连锁重症联合免疫缺陷（X-SCID），该疾病的特点是T细胞和自然杀伤细胞的缺乏和B细胞功能的缺失，导致患者极易反复感染，无法存活到婴儿期之后 ^[3-4]。在小鼠中，Il2rg基因的敲除将导致骨髓、外周血和脾脏中B细胞、T细胞以及NK细胞不同程度的严重缺失，呈现为重度免疫缺陷的表型 ^[4]。

RAG2基因编码的蛋白与RAG1蛋白一起构成RAG复合物，在B和T细胞成熟过程中的V(D)J重排中起着重要作用。它不仅参与反应的催化，还通过控制对特定基因座的访问来调控反应 ^[5]。缺乏功能性RAG2蛋白同样可导致重症联合免疫缺陷（SCID），小鼠体内Rag2基因的缺失导致V(D)J重排的缺失，造成T细胞和B细胞分化、发育和成熟被阻断，进而丧失正常的功能，引起一类重症联合免疫缺陷样表型 ^[6]。

FRG小鼠是通过将Fah基因敲除（Fah KO）小鼠（产品编号：C001273）与B6RG小鼠（Rag2和Il2rg双基因敲除小鼠，产品编号：C001367）交配获得的。研究显示，将Fah KO小鼠与Rag2 KO小鼠及Il2rg KO小鼠交配构建的FRG小鼠（Fah、Rag和Il2rg三基因敲除）可用于人类肝细胞再生的研究，在移植人类肝细胞后可创造出“具有人类肝脏”的小鼠 ^[7]。这对于肝脏生物学、干细胞、传染病、代谢和基因治疗等领域的研究具有重要意义。