C-NKG-H11-hB2M&HLA-A2.1小鼠

C-NKG小鼠是由赛业生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因而自主研发的一种重度免疫缺陷小鼠，该品系缺乏成熟的T、B和NK免疫细胞，补体活性降低，巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用较弱。因此，C-NKG小鼠能够高效地移植人造血干细胞（HSC）、外周血单个核细胞（PBMC）、患者肿瘤组织异种移植（PDX）或成体干细胞和组织。

在免疫学研究领域，人类和小鼠在生理和免疫系统方面存在差异，因此直接在小鼠身上进行的研究并不能完全反映人类的情况。通过将人外周血单个核细胞（PBMC）或人造血干细胞（HSC）移植到免疫缺陷小鼠中，使小鼠的免疫系统部分或全部被人类免疫系统所替代，可以在活体内模拟人类免疫系统的功能，为研究人类免疫系统提供了一个有效的模型。然而在实际的人鼠异种移植中，由于小鼠体内缺乏特定的人类细胞因子和支持基质细胞等，使用一般的免疫缺陷小鼠进行移植很可能造成免疫重建效率的差异。通过基因编辑技术对免疫缺陷小鼠进行改造，在小鼠体内建立人源免疫微环境，促进人源细胞功能成熟，是改善异种移植免疫重建效率的通用策略。

B2M基因编码的β2微球蛋白是一种血清蛋白，与主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ类重链一起存在于几乎所有有核细胞的表面。它是MHC Ⅰ类蛋白运输到细胞表面的必要成分。人类白细胞抗原（HLA），又称主要组织相容性复合物（MHC），是一组存在于抗原呈递细胞表面的蛋白分子，负责抗原呈递。HLA主要包括HLA-Ⅰ类、HLA-Ⅱ类和HLA-Ⅲ类。HLA-Ⅰ类分子（如HLA-A、HLA-B和HLA-C）主要将抗原呈递给CD8+ T细胞，在免疫系统中发挥核心作用。通过HLA-Ⅰ类的抗原呈递，机体可有效识别异常多肽，触发免疫系统的靶向杀伤效应进行免疫清除。研究表明，由共价连接的最小细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和T辅助细胞（TH）表位组成的多肽疫苗在诱导细胞免疫反应中具有显著效果 ^[1]。由于人鼠物种差异性以及HLA分子不同亚型对不同抗原的呈递能力存在差异，鼠源HLA无法有效模拟人HLA亚型的免疫应答。因此，构建携带人HLA基因的小鼠有助于促进HLA限制性细胞毒性反应的研究，例如用于鉴定免疫优势HLA限制性CTL表位和优化供人类使用的DNA疫苗构建体等 ^[2-3]。

C-NKG-H11-hB2M&HLA-A2.1小鼠是通过基因编辑技术，在C-NKG品系背景上将H2-K1嵌合型HLA-A2.1基因敲入至小鼠H11安全位点而构建的模型。与C-NKG小鼠相比，C-NKG-H11-hB2M&HLA-A2.1小鼠经过HSC移植后产生具有HLA限制性免疫反应的功能性人T细胞亚群。在免疫重建小鼠中发育的人CTL以HLA限制的方式识别病原体，并对感染的人B细胞发挥HLA限制的细胞毒性 ^[4]。该模型为研究人类针对病原体的免疫反应，HLA限制性细胞毒性反应等提供了理想实验平台。