Fah KO小鼠

FAH基因编码的延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）在肝脏和肾脏中含量丰富，是酪氨酸降解途径最末端的酶。FAH基因的遗传变化可以导致各种健康状况，其中最相关的疾病是酪氨酸血症Ⅰ型（HT1）。这是一种由FAH基因突变引起的代谢障碍，导致体内积累有毒物质，从而导致肝脏和肾脏问题，以及其他并发症。酪氨酸血症Ⅰ型（HT1）是一种常染色体隐性遗传疾病，由于酪氨酸代谢最后一步反应所需的FAH的缺失或功能缺乏而导致。正常情况下，酪氨酸最终代谢为延胡索酰和乙酰乙酸。然而，当FAH基因发生缺失时，会产生有毒的延胡索酰乙酰乙酸盐和马来酰乙酰乙酸，并产生其次级代谢产物丙酮，对肝、肾造成损伤。在早期阶段，肝脏损伤可造成肝死亡及肝硬化，肾脏的损伤会进一步引起佝偻病及发育障碍 ^[1-2]。

本模型为Fah基因敲除（Fah KO）小鼠，利用基因编辑技术敲除了小鼠体内与人FAH基因同源的Fah基因，杂合Fah KO小鼠是可存活且可育的。这些小鼠能够表现出Ⅰ型酪氨酸血症的典型特征，即酪氨酸在体内的代谢障碍，导致延胡索乙酰乙酸（FAA）的积累，从而引发肝细胞损伤。纯合Fah KO小鼠在出生后不久就会死亡，表现为肝脏和肾脏功能障碍、低血糖以及肝脏mRNA表达的显著改变，需要使用尼替西农（NTBC）维持其生存 ^[3]。此外，将Fah KO小鼠与Rag2 KO小鼠和Il2rg KO小鼠交配构建的FRG小鼠（Fah KO/Rag2 KO/Il2rg KO）可用于人类肝细胞再生的研究，从而创造出“具有人类肝脏”的小鼠 ^[4]，这对于肝脏生物学、干细胞、传染病、代谢和基因治疗等领域的研究具有重要意义。