智鼠故事 
pAPOE-huPNPLA3-I148M小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
pAPOE-huPNPLA3-I148M
产品编号
C002109
品系全称
C57BL/6Cya-Pnpla3tm2(APOE-hPNPLA3*I148M)/Cya
品系背景
C57BL/6Cya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： pAPOE-huPNPLA3-I148M mice (Catalog C002109) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
PNPLA3
基因别称
ADPN，C22orf20，iPLA(2)epsilon
NCBI ID
染色体号
Chr 22 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，以肝细胞脂肪过度沉积为特征。在肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗等代谢风险因素驱动下，MASLD可逐步进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、纤维化、肝硬化，并最终导致肝细胞癌（HCC） [1-2]。PNPLA3-I148M（rs738409 C>G）是目前已知的MASLD最强的遗传易感因子。携带该变异的个体肝脏脂肪含量显著升高，MASH、纤维化及肝硬化的发生风险增加约2～3.5倍，且该效应可与肥胖、胰岛素抵抗等代谢因素呈独立或协同作用 [3-5]。在机制层面，PNPLA3-I148M突变蛋白通过隔离ABHD5抑制ATGL介导的甘油三酯（TG）水解，导致肝细胞脂质蓄积；同时，该突变还引发不饱和脂肪酸富集、神经酰胺升高及n-3多不饱和脂肪酸耗竭等脂质组重塑，并激活氧化应激、内质网应激、线粒体功能障碍及炎症信号通路（如STAT3），最终促进肝星状细胞活化及纤维化进展 [6-7]。研究表明，采用人APOE启动子可驱动PNPLA3-I148M在肝脏中的特异性高表达，从而在动物模型中模拟携带该变异时的人类脂肪肝表型 [8]。
pAPOE-huPNPLA3-I148M小鼠是通过基因编辑技术构建的疾病模型，将小鼠Pnpla3基因序列替换为由人APOE启动子驱动的人源PNPLA3序列，并且在人PNPLA3基因3号外显子中引入p.I148M（ATC to ATG）。该模型可用于代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等肝代谢疾病的机制研究，同时可用于靶向PNPLA3-I148M的药物筛选、开发和临床前体内评价。
参考文献
Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986.
Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793-801.
Romeo S, Kozlitina J, Xing C, et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet. 2008;40(12):1461-1465.
Sookoian S, Pirola CJ. Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2011;53(6):1883-1894.
Singal AG, Manjunath H, Yopp AC, et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109(3):325-334.
Wang Y, Hong S, Hudson H, et al. PNPLA3(148M) is a gain-of-function mutation that promotes hepatic steatosis by inhibiting ATGL-mediated triglyceride hydrolysis. J Hepatol. 2025;82(5):871-881.
BasuRay S, Smagris E, Cohen JC, Hobbs HH. The PNPLA3 variant associated with fatty liver disease (I148M) accumulates on lipid droplets by evading ubiquitylation. Hepatology. 2017;66(4):1111-1124.
Li JZ, Huang Y, Karaman R, et al. Chronic overexpression of PNPLA3I148M in mouse liver causes hepatic steatosis. J Clin Invest. 2012;122(11):4130-4144.
构建方案
将小鼠Pnpla3基因1号外显子上游至8号外显子下游的序列替换为Human APOE promoter-ATG start codon to downstream of exon 9 of human PNPLA3基因表达组件，并在人源PNPLA3基因的3号外显子中引入p.I148M（ATC to ATG）。
图1. pAPOE-huPNPLA3-I148M小鼠基因编辑策略。
