智鼠故事 
huAPP-Aβ-NL-G-F-I小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huAPP-Aβ-NL-G-F-I
产品编号
C002033
品系全称
C57BL/6JCya-Appem1(hAPP*K670N*M671L*E693G*I716F*V717I)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huAPP-Aβ-NL-G-F-I mice (Catalog C002033) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
APP
基因别称
AAA，AD1，PN2，ABPP，APPI，CVAP，ABETA，PN-II，preA4，CTFgamma，alpha-sAPP
NCBI ID
染色体号
Chr 21 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
APP基因编码淀粉样前体蛋白，这是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在体内广泛表达，但在中枢神经系统中表达水平最高，尤其富集于大脑皮层与海马区。APP蛋白经翻译后，主要通过两条通路发生蛋白水解加工：一条为非淀粉样生成通路，可阻断β淀粉样蛋白（Aβ）的形成；另一条为淀粉样生成通路，在此通路中，β分泌酶（BACE1）与γ分泌酶依次对其切割，释放出β淀粉样蛋白（Aβ）多肽 [1]。尽管APP确切的生理功能仍在深入研究中，目前已知其参与突触形成与修复、神经元顺向转运以及细胞间黏附过程 [2]。APP基因的致病性突变或拷贝数重复是阿尔茨海默病（AD）及脑淀粉样血管病（CAA）的主要致病诱因，这类疾病以Aβ斑块在细胞外异常积聚、血管壁出现淀粉样沉积为特征，最终导致神经退行性病变与认知功能衰退 [3]。
APP基因的致病性点突变通常会扰乱上述水解通路，促使神经毒性多肽生成或聚集。p.K670N/p.M671L（瑞典型）双突变（AAGATG突变为AATCTG）发生在β分泌酶酶切位点，通过提高BACE1的结合亲和力，显著增加总Aβ的生成量 [4]。与之不同，p.E693G（北极型）突变（GAA突变为GGA）位于Aβ序列内部，虽不改变多肽总量，却可大幅加速原纤维形成进程 [5]。而位于γ分泌酶酶切位点附近的突变，如p.I716F（伊比利亚型）（ATC突变为TTC）和p.V717I（伦敦型）（GTC突变为ATC），会改变酶切精准度，使易高度聚集的Aβ42亚型比例相对Aβ40升高，进而促进早发性淀粉样斑块沉积 [6]。
huAPP-Aβ-NL-G-F-I小鼠是通过将小鼠App基因中16号外显子上游至17号外显子下游的序列替换为人APP基因中16号外显子上游至17号外显子下游的相应序列。同时，在人APP基因的16号和17号外显子中引入了以下点突变：p.K670N/p.M671L（AAGATG→AATCTG）、p.I716F（ATC→TTC）、p.E693G（GAA→GGA）以及p.V717I（GTC→ATC）所获得的阿尔茨海默病研究模型。该模型可用于阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病研究，以及靶向APP的AD治疗策略研发与药效评价。
参考文献
Cole SL, Vassar R. The Alzheimer's disease beta-secretase enzyme, BACE1. Mol Neurodegener. 2007 Nov 15;2:22.
Zheng H, Koo EH. The amyloid precursor protein: beyond amyloid. Mol Neurodegener. 2006 Jul 3;1:5.
Grangeon L, Charbonnier C, Zarea A, Rousseau S, Rovelet-Lecrux A, Bendetowicz D, Lemaitre M, Malrain C, Quillard-Muraine M, Cassinari K, Maltete D, Pariente J, Moreaud O, Magnin E, Cretin B, Mackowiak MA, Sillaire AR, Vercelletto M, Dionet E, Felician O, Rod-Olivieri P, Thomas-Antérion C, Godeneche G, Sauvée M, Cartz-Piver L, Le Ber I, Chauvire V, Jonveaux T, Balageas AC, Laquerriere A, Duyckaerts C, Vital A, de Paula AM, Meyronet D, Guyant-Marechal L, Hannequin D, Tournier-Lasserve E, Campion D; CNR-MAJ collaborators; Nicolas G, Wallon D. Phenotype and imaging features associated with APP duplications. Alzheimers Res Ther. 2023 May 11;15(1):93.
Tcw J, Goate AM. Genetics of β-Amyloid Precursor Protein in Alzheimer's Disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2017 Jun 1;7(6):a024539.
Wang S, Ichinomiya T, Savchenko P, Devulapalli S, Wang D, Beltz G, Saito T, Saido TC, Wagner SL, Patel HH, Head BP. Age-Dependent Behavioral and Metabolic Assessment of AppNL-G-F/NL-G-F Knock-in (KI) Mice. Front Mol Neurosci. 2022 Jul 29;15:909989.
Valle ML. A Novel APP Knock-In Mouse Model to Study the Protective Effects of the Icelandic Mutation In Vivo. J Neurosci. 2025 Apr 23;45(17):e0164252025.
构建方案
小鼠App基因中16号外显子上游至17号外显子下游的序列被替换为人APP基因中16号外显子上游至17号外显子下游的相应序列。同时，在人APP基因的16号和17号外显子中引入了以下点突变：p.K670N/p.M671L（AAGATG→AATCTG）、p.I716F（ATC→TTC）、p.E693G（GAA→GGA）以及p.V717I（GTC→ATC）。
图1. huAPP-Aβ-NL-G-F-I小鼠基因编辑打靶示意图。
