huUBE3A小鼠

UBE3A基因编码的泛素-蛋白连接酶E3是泛素蛋白降解系统的关键酶，负责催化靶蛋白的泛素化，调控其降解。此过程对细胞内蛋白质稳态至关重要，尤其在神经元中，UBE3A蛋白通过调控特定蛋白水平，影响突触功能、神经信号传递和神经发育。UBE3A基因是一个“印记基因”，在大脑神经元中，由于长非编码反义RNA（UBE3A-ATS）的顺式表观遗传沉默，父源UBE3A基因拷贝失活 ^[1]。因此，通常只有母源的UBE3A等位基因在大脑神经元中活跃表达。当母源UBE3A基因功能缺失时，就会导致大脑中泛素-蛋白连接酶E3A水平不足，引起蛋白质降解异常，进而影响神经功能发育，最终导致天使综合征（AS）。天使综合征患者通常表现出严重的运动和智力发育迟缓、共济失调、肌张力低下、癫痫、失语以及特征性面容 ^[2]。

huUBE3A小鼠是通过将小鼠Ube3a基因中从ATG起始密码子到TAA终止密码子的序列替换为人UBE3A基因中从ATG起始密码子到TAA终止密码子的序列获得的。该模型可用于天使综合征（AS）的致病机制研究和相关治疗手段开发，以及UBE3A靶向药物的研发和临床前药理药效评估。