B6-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠

程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1，PDCD1/PD-1) 是B7-CD28共刺激受体蛋白家族的一员，它在活化的T细胞中表达，作为一个免疫抑制性受体，参与调节包括CD8+ T细胞在内的效应T细胞的功能，并促进CD4+ T细胞分化为调节性T细胞。PD-1在多种肿瘤中表达，对抗肿瘤免疫起到重要作用。此外，PD-1也参与自身免疫的防御，对抗肿瘤和抗微生物免疫有抑制作用 ^[1]。

PDL1，即细胞程序性死亡－配体1（Programmed cell death 1 ligand 1），也称为表面抗原分化簇274（Cluster of differentiation 274，CD274）或B7同源体1（B7 homolog 1，B7H1）。该基因编码一种免疫抑制受体配体，主要由包括T细胞和B细胞以及各类肿瘤细胞在内的造血和非造血细胞表达 ^[2]。PD-L1蛋白是一种Ⅰ型跨膜蛋白，具有免疫球蛋白V样（IgV）和C样（IgC）结构域。PD-L1蛋白能够与CD8+ T细胞表面的PD-1受体结合，从而抑制CD8+ T细胞的活性。这种相互作用可以防止免疫系统对正常组织造成损害，但也可能被肿瘤细胞利用来逃避免疫监视。通过单克隆抗体与PD-L1进行竞争性结合，可以影响PD-1和PD-L1的结合，解除PD-1和PD-L1结合所介导的免疫功能抑制，使人体内的CD8+ T细胞被重新激活，从而启动人体的抗肿瘤免疫反应 ^[3]。因此靶向PD-1和PD-L1的抗体药物开发是目前肿瘤免疫治疗的热门领域 ^[3-5]。

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是一组高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移和增殖等作用，还能够刺激新血管的生长（血管生成）并增加现有血管的渗透性，在正常发育和创伤愈合中起着关键作用。VEGF包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、VEGFE以及PLGF等多种类型 ^[6]。在相关疾病的药物研究中，VEGFA是最为常见的一个药物靶标，VEGFA与血管内皮细胞的增殖、迁移和微血管形成等过程密切相关 ^[7]，当VEGFA在眼部过度表达时，会导致异常血管增生、血管渗漏等，继而引发进行性黄斑变性（AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和角膜新生血管等多种眼科疾病 ^[7-8]。实体瘤的进展取决于恶性组织中的血管化和血管生成，在一系列促血管生成因子中VEGFA起着关键作用。VEGFA基因在许多已知的肿瘤中均出现上调，其表达与肿瘤的分期和进展相关。通过阻断血管内皮生长因子可能会导致血管网络衰退，进而抑制肿瘤生长 ^[9]。因此，VEGFA是肿瘤抗血管生成疗法的重要靶点。

B6-hPD-1/hPD-L1/hVEGFA小鼠是通过将B6-hPD-1/hPDL1小鼠（产品编号：I001202）和B6-hVEGFA小鼠（产品编号：C001555）交配获得的三基因人源化模型。该模型是研究肿瘤免疫治疗的宝贵工具，还可用于人源PD-1/PD-L1/VEGFA靶向药物的筛选、研发及临床前评价。