Ube3a KO小鼠

UBE3A基因编码的泛素-蛋白连接酶E3是泛素蛋白降解系统的关键酶，负责催化靶蛋白的泛素化，调控其降解。此过程对细胞内蛋白质稳态至关重要，尤其在神经元中，UBE3A蛋白通过调控特定蛋白水平，影响突触功能、神经信号传递和神经发育。UBE3A基因是一个“印记基因”，在大脑神经元中，由于长非编码反义RNA（UBE3A-ATS）的顺式表观遗传沉默，父源UBE3A基因拷贝失活 ^[1]。因此，通常只有母源的UBE3A等位基因在大脑神经元中活跃表达。当母源UBE3A基因功能缺失时，就会导致大脑中泛素-蛋白连接酶E3A水平不足，引起蛋白质降解异常，进而影响神经功能发育，最终导致天使综合征（AS）。天使综合征患者通常表现出严重的运动和智力发育迟缓、共济失调、肌张力低下、癫痫、失语以及特征性面容 ^[2]。

目前，天使综合征尚无根治方法，治疗以综合康复为主，旨在缓解症状和提升生活质量。疗法研发聚焦于长效性、精准调控和安全性，部分疗法已进入临床试验阶段，主要包括：基因疗法（通过病毒载体递补UBE3A基因）、父源UBE3A基因再激活（利用ASOs、CRISPR等靶向沉默抑制性RNA以解除基因沉默）、通路干预（如OV101调节神经元过度抑制）以及症状治疗（如优化抗癫痫药物）^[3-4]。

小鼠和人类在UBE3A基因区域有着高度的相似性，小鼠的Ube3a基因也存在父源基因印记沉默现象 ^[5-6]。研究显示，敲除小鼠母源Ube3a等位基因同样会导致小鼠出现和人类天使综合征（AS）类似的表型，包括运动障碍、认知缺陷、癫痫易感、睡眠紊乱和焦虑行为等。因此，该类小鼠被广泛应用于疾病研究、基因疗法评估、药物筛选和早期干预研究 ^[5-6]。Ube3a KO小鼠是基因敲除（KO）模型，利用基因编辑技术敲除了小鼠体内Ube3a基因（人类UBE3A基因的同源基因）的蛋白编码序列。初步行为学数据显示，该模型表现出焦虑样/强迫行为、应激反应异常等特征，同时伴有自主活动性下降、运动距离缩短及平均活力降低等运动功能及行为学异常，可用于天使综合征（AS）的致病机制研究以及相关治疗手段的研发。