LSL-K-ras G12C小鼠

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）是一种原癌基因，其编码的K-Ras蛋白是一种膜相关的鸟苷三磷酸（GTP）酶，为RAS基因家族的主要成员之一。K-Ras蛋白是RAS/MAPK信号通路的重要组成部分，主要通过调控GTP与GDP的相互转化，将细胞外信号传递至细胞核，在细胞生长、增殖、分化等过程中发挥关键作用 ^[1]。KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，其第12、13和61位氨基酸的突变会使K-Ras蛋白处于持续活化状态，与多种效应分子相互作用并激活下游信号通路，从而导致细胞不受控制地增殖并发生癌变 ^[2]。约30%的癌症患者存在KRAS突变，其中90%的胰腺癌、50%的结肠癌、25%的肺癌及20%-30%的非小细胞肺癌（肺腺癌）均有KRAS突变。G12C突变是最常见的KRAS突变类型之一，占所有KRAS突变的33%，在非小细胞肺癌中尤为多见。此外，G12C突变还见于约14%的胰腺癌、3%-4%的结直肠癌及1%-2%的胆管癌 ^[3]。

本模型为K-ras G12C条件性表达模型，通过基因编辑技术在小鼠Kras基因中引入G12C点突变。在正常情况下，K-ras G12C的表达受到上游引入的loxP-Stop-loxP框的阻断；仅在与Cre工具鼠交配后，由Cre重组酶介导的loxP位点重组可删除阻断序列，实现K-ras G12C的表达，从而实现肿瘤发生的时间和部位的精确控制。通过与组织特异性Cre工具鼠配繁，该模型可在相应组织中条件性表达K-ras G12C，用于构建多种组织和器官的癌症模型。纯合LSL-K-ras G12C小鼠无法存活。