智鼠故事 
huTCF4-R580W小鼠
复苏/繁育服务
产品名称
huTCF4-R580W
产品编号
C002101
品系全称
C57BL/6JCya-Tcf4em1(hTCF4*R580W)/Cya
品系背景
C57BL/6JCya
品系状态
使用本品系发表的文献需注明： huTCF4-R580W mice (Catalog C002101) were purchased from Cyagen.
交付类型
周龄
性别
基因型
数量
基因
TCF4
基因别称
E2-2，FCD2，ITF2，PTHS，SEF2，CDG2T，FECD3，ITF-2，SEF-2，TCF-4，SEF2-1，SEF2-1A，SEF2-1B，SEF2-1D，bHLHb19
NCBI ID
染色体号
Chr 18 (Human)
MGI ID
更多详情
品系介绍
Pitt-Hopkins综合征（Pitt-Hopkins syndrome, PTHS）是一种罕见的常染色体显性遗传神经发育障碍性疾病。该疾病主要由于神经系统发育异常导致，患者可表现为严重的智力障碍、全面发育迟缓、特征性面容、呼吸异常、癫痫、严重便秘及胃食管反流等自主神经功能紊乱症状，同时伴随语言缺失或严重受限、运动发育迟缓以及行为异常 [1]。PTHS的发生主要与转录因子4（Transcription factor 4, TCF4）基因的单倍剂量不足相关。TCF4基因定位于染色体18q21.2，编码一种I型碱性螺旋-环-螺旋转录因子，在神经系统发育和功能维持中发挥关键作用，参与神经细胞分化与迁移、神经元兴奋性调节及神经可塑性等过程 [2-3]。TCF4功能缺失会导致其调控的下游靶基因表达异常，进而影响大脑皮层的正常发育，最终导致PTHS的发生。c.1738C>T（p.R580W）导致TCF4蛋白第580位的精氨酸被色氨酸替代，会消除TCF4同源二聚体的体外DNA结合能力，是导致PTHS的致病性错义突变之一 [4]。与家族性自主神经功能异常中常见的创始突变不同，TCF4 p.R580W通常以新生杂合突变的形式出现，在患者父母中未检测到该突变，家族性遗传风险较低 [2]。PTHS总体患病率约为每数万至数十万新生儿中一例，目前尚无精准靶向疗法，现有治疗以多学科综合管理为主 [2,5]。
huTCF4-R580W小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化突变模型，将p.R580W（CGG→TGG）点突变引入至huTCF4小鼠（产品编号：C002071）人源TCF4基因的18号外显子中。该模型是模拟Pitt-Hopkins综合征（PTHS）的关键临床前模型，可用于PTHS疾病机制研究、药物筛选和临床前药理药效评估。
参考文献
de Winter CF, Baas M, Bijlsma EK, van Heukelingen J, Routledge S, Hennekam RC. Phenotype and natural history in 101 individuals with Pitt-Hopkins syndrome through an internet questionnaire system. Orphanet J Rare Dis. 2016;11:37.
Sepp M, Pruunsild P, Timmusk T. Pitt-Hopkins syndrome-associated mutations in TCF4 lead to variable impairment of the transcription factor function ranging from hypomorphic to dominant-negative effects. Hum Mol Genet. 2012;21(13):2873-2888.
Brockschmidt A, Todt U, Ryu S, et al. Severe mental retardation with breathing abnormalities (Pitt-Hopkins syndrome) is caused by haploinsufficiency of the neuronal bHLH transcription factor TCF4. Hum Mol Genet. 2007;16(12):1488-1494.
Amiel J, Rio M, de Pontual L, et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt-Hopkins syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am J Hum Genet. 2007;80(5):988-993.
Orphanet: Pitt-Hopkins syndrome, ORPHA:2896
构建方案
将p.R580W（CGG→TGG）点突变引入至人源TCF4基因的18号外显子中。
图1. huTCF4-R580W小鼠基因编辑策略。
