huTCF4小鼠

TCF4基因编码转录因子4（Transcription Factor 4），是一种碱性螺旋-环-螺旋（bHLH）家族转录因子，属于E蛋白家族成员。该蛋白在神经系统发育过程中广泛表达，在胚胎及成年脑组织中呈高水平表达，但在大多数正常成体非神经组织中表达水平相对较低。TCF4作为关键转录调控因子，通过识别并结合DNA上的E-box序列（CANNTG）调控下游基因表达，在神经元分化、突触形成、突触可塑性及Wnt/β-catenin信号通路中发挥重要作用，并与细胞增殖、分化和上皮-间质转化（EMT）等过程密切相关 ^[1-2]。研究表明，TCF4基因的单倍剂量不足（Haploinsufficiency）是Pitt-Hopkins综合征（Pitt-Hopkins syndrome, PTHS）的主要致病原因，该疾病以严重智力障碍、言语缺失、发育迟缓、癫痫及特征性面容为主要临床表型 ^[3]。此外，TCF4基因的常见变异与精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）及其他神经精神疾病的遗传风险显著相关 ^[4]。TCF4作为重要的转录调控靶点，可通过小分子调控剂、AAV介导的基因治疗、反义寡核苷酸（ASO）或RNA疗法等多种策略进行干预 ^[3-5]。目前，针对TCF4相关通路的治疗策略主要处于临床前或早期研发阶段，主要适用于Pitt-Hopkins综合征及其他神经发育障碍。随着研究的深入，TCF4有望成为神经发育障碍精准治疗的重要靶标，并为相关精神神经疾病的机制研究和干预提供新的方向。

huTCF4小鼠是通过基因编辑技术构建的人源化模型，将小鼠Tcf4基因上游至下游的序列替换为人源TCF4基因上游至下游的序列。该模型可用于Pitt-Hopkins综合征（PTHS）、精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）及其他神经精神疾病的研究，以及TCF4靶向药物的研发筛选和临床前药理药效评估。