C-NKG-hSIRPα小鼠

C-NKG小鼠是由赛业生物在NOD-Scid背景品系上敲除Il2rg基因而自主研发的一种重度免疫缺陷小鼠，该品系缺乏成熟的T、B和NK免疫细胞，补体活性降低，巨噬细胞对人源细胞的吞噬作用较弱。因此，C-NKG小鼠能够高效地移植人造血干细胞（HSC）、外周血单个核细胞（PBMC）、患者肿瘤组织异种移植（PDX）或成体干细胞和组织。

SIRPα（信号调节蛋白α）是由SIRPα基因编码的一种免疫球蛋白超家族跨膜糖蛋白，在调节髓系细胞活性中发挥关键作用 ^[1]。该蛋白广泛表达于巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞及部分T细胞等免疫细胞表面，主要通过与其配体CD47（一种广泛表达的细胞表面蛋白）相互作用发挥抑制性受体功能 ^[2]。当SIRPα与CD47结合时，其胞质结构域中的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）会启动细胞内信号传导，进而抑制巨噬细胞的吞噬作用，这在机体自我识别和组织稳态维持中起重要作用 ^[3]。而CD47通常在恶性细胞表面上调，因此阻断CD47-SIRPα相互作用的抗体应能增强巨噬细胞在肿瘤微环境中的吞噬作用，抑制肿瘤生长，使抗SIRPα抗体成为癌症免疫疗法的理想工具。研究发现，SIRPα信号通路的异常或失调与多种疾病相关，包括促进肿瘤免疫逃逸的癌症、自身免疫性疾病以及神经退行性疾病等，这使其成为极具潜力的治疗靶点 ^[4]。

C-NKG-hSIRPα小鼠是通过将小鼠Sirpa基因2号外显子编码区域加部分2号内含子替换为Human SIRPA CDS-3'UTR of Mouse Sirpa-WPRE-BGH pA基因表达元件所构建的人源化模型。纯合C-NKG-hSIRPα小鼠是可存活且可育的。与C-NKG小鼠相比，C-NKG-hSIRPα小鼠通过增强CD47-SIRPα信号通路的功能，进一步抑制宿主巨噬细胞对移植肿瘤的吞噬作用，从而加速肿瘤生长 ^[5]。这一模型为研究CAR-M疗法克服免疫抑制微环境的能力，以及开发靶向CD47/SIRPα通路的抗肿瘤药物提供了关键实验平台。