hCRBN小鼠

CRBN基因位于人类第3号染色体上，其转录产物在多种组织中呈现广泛表达模式，特别是在中枢神经系统的脑组织、肾脏实质、骨骼肌组织以及包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和B淋巴细胞在内的多种免疫细胞群体中均有显著表达 ^[1]。该基因编码的Cereblon蛋白作为CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合体的关键性底物识别受体，在细胞内发挥着重要的调控功能。该复合体通过特异性识别靶蛋白并介导其发生泛素化修饰，进而引导这些蛋白进入蛋白酶体降解途径，从而精确调控包括蛋白质稳态平衡、离子通道转运活性以及AMPK信号通路传导在内的多个基础性细胞生物学过程 ^[1-2]。在遗传性疾病研究领域，现已明确CRBN基因的功能缺失性突变与常染色体隐性遗传方式的非综合征型智力障碍发病机制密切相关 ^[2]。此外，Cereblon蛋白作为靶向蛋白降解（TBD）疗法的主要分子作用靶点，通过特异性调节CRL4-CRBN复合体的酶活性和改变其底物识别特性，能够诱导特定转录因子的选择性降解。这一分子机制已经成为当前多发性骨髓瘤等恶性血液系统疾病临床治疗的重要理论基础，衍生了包括分子胶和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）等多种药物类型 ^[3-5]。

hCRBN小鼠是通过基因编辑技术将小鼠Crbn基因的2号外显子到部分2号内含子原位替换为人类CRBN基因编码区（CDS）中的2到11号外显子所构建的人源化模型。该模型可用于非综合征型智力障碍和多发性骨髓瘤等恶性血液系统疾病的病理机制与治疗方法研究，以及基于CRBN的靶向蛋白降解（TBD）疗法的筛选、研发以及临床前药效和安全性评估。